定量動態(tài)增強磁共振成像及其在前列腺癌診斷和治療中的研究進展

陸洋，柏根基

南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一，前列腺癌患者的病死率僅次于肺癌[1]。PCa的檢查方法包括前列腺特異抗原篩查、直腸指檢、經直腸超聲引導病理檢查及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查等[2]。MRI具有其他檢查所不具備的較好的軟組織分辨率和空間分辨率，因此被公認為前列腺檢查的最佳成像方法[3-5]。常規(guī)的T1加權像可以排除病理穿刺殘留出血對檢查的影響，T2加權像可以顯示前列腺及周邊組織解剖結構，對PCa的檢出、定位及評估PCa的包膜外浸潤具有很大幫助。PCa在T2加權像上表現(xiàn)為低信號，但是前列腺炎、前列腺纖維化、內分泌治療后腺體均也表現(xiàn)為低信號，因此T2加權像特異性較低[6]。傳統(tǒng)DCE-MRI主要通過觀測病灶形態(tài)學特點并結合時間-信號強度曲線來診斷，這種半定量的分析方式雖然操作簡單，但不能準確反映病灶內對比劑濃度變化。定量DCE-MRI動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內的吸收、代謝等藥代動力學過程獲得定量的血流動力學參數，從而實現(xiàn)在細胞分子功能水平上反映組織血管分布、血流灌注等生理信息的作用。

1 DCE-MRI定量分析的背景

1.1 DCE-MRI定量分析的病理基礎

腫瘤組織的生長和侵襲過程依賴于新生血管形成。研究發(fā)現(xiàn)，新生血管形成是腫瘤組織發(fā)展的基礎。當腫瘤直徑大于2 mm或發(fā)生轉移時，腫瘤細胞通過上調分子通路，產生和釋放血管內皮生長因子和纖維母細胞等血管源性因子，使腫瘤血管增加，更好地灌注腫瘤組織[7-8]。通過免疫組化檢測可以發(fā)現(xiàn)腫瘤微血管密度顯著高于周圍正常組織[9]。腫瘤新生血管的結構和正常組織存在差異，內皮細胞排列紊亂，導致腫瘤血管的通透性增高[10]。除此之外，腫瘤組織微循環(huán)和正常組織微循環(huán)間也存在差異。

1.2 DCE-MRI定量分析的原理

經外周靜脈團注順磁性對比劑，對比劑快速進入腫瘤組織內使組織強化達到高峰，隨著對比劑逐漸流出進入相對平衡期，機體對對比劑的吸收和排泄使對比劑進一步減少，組織信號強度逐漸降低。這一動態(tài)過程受腫瘤組織的血流，微血管通透性和微血管表面積的影響[11]。腫瘤新生血管通透性的增加將影響對比劑的分布和代謝，而順磁性對比劑可以縮短T1弛豫時間，使T1加權像信號強度增加。Tl加權DCE-MRI常選擇Tl加權梯度回波、飽和恢復/反轉恢復快速成像序列，對血管外細胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)內的對比劑敏感，可以反映組織微血管灌注情況、滲透性及EES間隙的大小。通過重復記錄對比劑到達前、到達時及排出后的T1加權像信號強度改變這一動態(tài)過程，通過 軟件處理可以得到時間信號曲線(time-signal intensity curve，TIC)及一系列定量及半定量參數進而來研究腫瘤微血管滲透特性。

1.3 DCE-MRI定量分析的結果分析

DCE-MRI的分析包括定性分析、半定量分析及定量分析。定性分析通過分析不同組織和腫瘤之間TIC形態(tài)的不同來進行 定量診斷，受觀察者主觀性的影響較大。半定量分析通過分析TIC，可以計算出強化時間、達峰時間、強化程度等血流動力學參數相對值進而對腫瘤組織進行評估，但血流動力學參數相對值不能直接反映組織生理學信息，并且在檢查個體間存在偏差，因此具有一定局限性。定量分析通過引入合適的藥物代謝動力模型，對T1加權像信號強度后處理，可以得到組織的定量參數。較常見的藥物代謝模型有Tofts模型、Larsson模型及Brix模型，其中Tofts模型應用最多[12]。Tofts模型常用的參數有轉運常數(transfer rate constant，Ktrans)，表示單位時間內單位體積組織中從血液進入EES的對比劑量。Ktrans由血流量、毛細血管滲透性及表面積決定；血管外細胞外間隙體積百分比(EES volume fraction，Ve)，代表單位體積組織內EES體積百分比；速率常數(rate constant，Kep)，表示單位時間內由EES入血管的對比劑量。以上參數存在以下數學關系： Kep=Ktrans/Ve，但由于目前的軟件均采取了部分假設處理來簡化模型，因此現(xiàn)有的實驗數據往往不能滿足這一關系。

2 DCE-MRI定量分析對PCa的診斷價值

2.1 PCa的檢出價值

定量DCE-MRI是一項新穎且熱門的技術，目前較為一致的觀點是PCa區(qū)Ktrans值顯著高于正常外周帶組織，差異有統(tǒng)計學意義[13-16]，這一觀點與胰腺癌、乳腺癌及直腸癌等富血供 腫瘤組織的Ktrans升高的研究結果相一致。研究發(fā)現(xiàn)Ktrans升高與腫瘤組織的微血管密度及滲漏增加有關。李春媚等[16]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌區(qū)和中央腺體非癌區(qū)的Ktrans、Kep及Ve均高于外周帶非癌區(qū)，前列腺癌區(qū)Ktrans、Kep值均高于中央腺體非癌區(qū)，因此定量DCE-MRI對前列腺癌和良性前列腺病變的鑒別有幫助，這與多數學者的研究結果相一致[14，17]。前列腺中央區(qū)的癌灶與增生結節(jié)的鑒別比較困難，王世威等[13]對39例前列腺中央區(qū)病變患者進行分析發(fā)現(xiàn)，中央區(qū)PCa、良性增生與非病灶區(qū)組間Ktrans的差異有統(tǒng)計學意義(F值為4.271，P＜0.05)，Ve的差異無統(tǒng)計學意義(F值為0.553，P＞0.05)，Ktrans鑒別中央區(qū)PCa與良性增生的敏感度可達73.4%，特異性可達54.3%，具有很高的診斷價值。這一結果和Langer等[18]的報道相一致。也有學者[15,19]認為癌區(qū)的Ktrans和Kep值均高于外周帶非癌區(qū)，但是癌區(qū)和中央腺體非癌區(qū)的Ktrans及Kep值存在交叉。

2.2 腫瘤侵襲性的評估

PCa可以表現(xiàn)為良性生物學特性，腫瘤生長緩慢，也可表現(xiàn)為惡性生物學特性，腫瘤生長迅速并發(fā)生轉移。因此準確判斷PCa的生物學特性對治療方案的制定和評測預后有重要意義。Gleason評分是評估PCa生物學特性的病理學標準，Gleason評分高的前列腺癌侵襲性 高，預后較差。臨床上通過經直腸超聲引導下穿刺活檢標本來獲得Gleason評分并評價PCa生物學特性。但是穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，并有一定幾率導致感染及膿毒血癥等并發(fā)癥，而且穿刺活檢并不能對整個腺體進行評估，對部分癌灶存在漏檢，因此不能準確評估多灶性PCa的生物學特性。因此，無創(chuàng)、全面評估PCa生物學特性及預測其Gleason評分具有重要的臨床意義。目前關于DCE-MRI與Gleason評分之間相關性的研究較少，尚沒有統(tǒng)一的結論。多數學者認為Ktrans、Kep及Ve與Gleason評分無明顯相關性[14,16,20-22]。無相關性的原因可能包括研究樣本較少、Gleason評分分值較為集中、穿刺活檢標本Gleason值與PCa治術后標本Glea son值存差異以及缺乏對相同Gleason評分下主要、次要組織結構的前后關系的影響的研究。也有研究者持不同觀點，劉會佳等[23]回顧性分析40例 經病理證實的前列腺疾病患者，發(fā)現(xiàn)PCa組織Ktrans、Ve值在不同Gleason評分組間差異有統(tǒng)計學意義(F值分別為6.354、9.217，P＜0.05)，Kep值在不同Gleason評分組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；PCa區(qū)的Ktrans值與Gleason評分呈正相關(r=0.533，P＜0.05)，提示定量參數Ktrans值可用于評估PCa的惡性程度。朱海濱等[24]對78例PCa患者行研究發(fā)現(xiàn)，Gleason評分較高、惡性程度較大的PCa相應的Ktrans值較高，PCa的Ktrans值與Gleason評分呈正相關(r=0.351，P＜0.05)，Ktrans值有可能用于評價PCa的分級和預后。Vos等[25]研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI的定量參數(Ktrans、Kep)可以對外周帶PCa的侵襲性進行評估，外周帶低級別PCa與高級別PCa的第75百分位(75th percentile，p75)Ktrans值存在顯著差異(P=0.035)，Ktrans、Kep與外周帶PCa的侵襲性顯著相關：Ktrans(mean：r=0.38，P=0.01；p75：r=0.41，P=0.008)、Kep(mean：r=0.43，P=0.006；p75：r=0.45，P=0.004)。而中央帶PCa，只有Ktrans與腫瘤侵襲性顯著相關(r=0.52，P=0.04)。因此Ktrans值評估Gleason評分間的可行性和準確性有待進一步研究。

3 DCE-MRI定量分析對PCa療效的評價

目前實體腫瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST))常被用來評價腫瘤療效，此標準基于影像檢查上腫瘤大小的改變[26]。但腫瘤組織內部生物活性改變早于腫瘤體積的改變，僅僅依靠腫瘤體積并不能準確客觀的評價腫瘤內部生物學活性。以往PCa治療方式的選擇基于前列腺特異性抗原濃度、直腸指檢、經直腸超聲檢查結果及PCa的Gleason評分[2]。但前列腺特異性抗原及直腸指檢有較低的敏感性和特異性，而穿刺活檢屬于有創(chuàng)性檢查。DCE-MRI定量分析由于能夠無創(chuàng)性、客觀反映腫瘤內部的生物學活性，準確評估血管生成，正逐漸用來評估腫瘤的治療價值。

3.1 抗血管生成

Dahut等[27]對接受西地尼布治療的去勢難治性PCa患者進行研究，發(fā)現(xiàn)Ktrans的基線值和PCa患者的無進展生存期顯著相關，表明定量參數可以預測西地尼布的療效。Cyran等[28]用索拉菲尼對種植了PCa細胞的小鼠進行治療并用DCE-MRI定量分析評估，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的灌注參數分別與腫瘤細胞凋亡及腫瘤的新生血管存在相關性，提示DCEMRI定量參數可以對索拉非尼的療效進行監(jiān)測。Sampath等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI可以定量分析磷脂酰肌醇-3激酶和雙重磷脂酰肌醇-3激酶及哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白阻斷劑的活性。也有文獻報導[30]雖然DCE-MRI定量分析可以用來發(fā)現(xiàn)和檢測抗血管生成藥物引起的血管功能和結構的改變，但是DCE-MRI定量參數的改變并不能充分證明抗血管藥物的療效。

3.2 雄激素阻斷治療

雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy，ADT))可以抑制前列腺腺體上皮產生血管內皮生長因子，并可以誘導內皮細胞凋亡，是PCa治療后復發(fā)及晚期前列腺的首選治療。治療早期Ktrans降低往往被認為是ADT抗血管生成和內皮細胞凋亡的結果。Alonzi等[31]用ADT對PCa患者進行治療，1個月后，腫瘤的血容量減少了83%、血流量減少了79%，3個月后68%患者的Ktrans值發(fā)生顯著改變，53%患者的Ve值發(fā)生顯著改變。Barrett T等[32]的研究結果發(fā)現(xiàn)，PCa患者接受ADT療后3個月，腫瘤區(qū)Ktrans、Ve、Kep值顯著降低，而外周帶的數值沒有顯著變化，定量參數有助于發(fā)現(xiàn)ADT抵抗。

4 總結和展望

DCE-MRI定量分析可以無創(chuàng)性的評估腫瘤血流動力學信息，Ktrans值可用于無創(chuàng)性預測腫瘤的惡性程度及預后。另外，用Ktrans值指導穿刺，有望提高對Gleason 評分的準確性。但是目前國際上DCE-MRI定量分析的技術標準并未確定，掃描場強、藥代模型的選擇、數據獲取及后處理方式都會對影響最后的數據，不利于實驗結果的比較分析。因此統(tǒng)一研究方法和技術標準，得出最優(yōu)的定量參數，并總結出與腫瘤分級、分期的關系，將對PCa的診斷、鑒別診斷及療效評價起到重要作用。目前關于MRI特異性造影劑的研究也越來越熱門[33]，除此之外DCE-MRI聯(lián)合擴散加權成像或波譜成像等序列的多參數成像也越來越受到重視，不同成像序列之間的組合方式也成為研究熱點[34]。隨著研究經驗的增加和處理軟件的不斷升級完善，DCE-MRI定量分析在PCa的診斷、評估及監(jiān)測療效反應方面將會有更好的應用前景。

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