酒精成癮的磁共振波譜研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景

張慧芳，龔洪翰

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，南昌330006

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用核磁共振現(xiàn)象及化學(xué)位移作用和自旋耦合現(xiàn)象測(cè)定人體能量代謝和體內(nèi)化學(xué)物的一種檢測(cè)技術(shù)。國外已有很多學(xué)者對(duì)酒精依賴人群的磁共振波譜進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MRS 測(cè)得的酒精依賴患者代謝產(chǎn)物水平損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查表現(xiàn)出的結(jié)構(gòu)性腦損害。腦代謝產(chǎn)物定量有可能成為酒精所致腦損害的標(biāo)記物作用，這對(duì)于從本質(zhì)上揭示腦的結(jié)構(gòu)、功能及行為機(jī)制之間的關(guān)系無疑提供了巨大的研究前景。本文就MRS的數(shù)據(jù)分析方法及其在酒精成癮方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MRS的數(shù)據(jù)分析方法

數(shù)據(jù)的采集是在常規(guī)MRI掃描的基礎(chǔ)上，根據(jù)需要分別在腦內(nèi)勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，一般感興趣區(qū)選擇在與疾病密切相關(guān)的腦區(qū)，而一般將酒癮患者ROI選擇在伏隔核、扣帶回、前額葉皮層、小腦等區(qū)域。MRS有兩種檢測(cè)體素的方法：?jiǎn)误w素和多體素。多體素可以同時(shí)獲取人體組織內(nèi)多個(gè)體素的代謝信息，因此目前應(yīng)用更為廣泛。在臨床上最常應(yīng)用的是氫質(zhì)子磁共振波普(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)成像技術(shù)，它能夠同時(shí)檢測(cè)到多種代謝物，如N-乙酰天冬氨酸、膽堿化合物、乳酸、肌酸、肌醇、谷氨酸等。MRS測(cè)量代謝物的方法有比率和定量檢測(cè)兩種，但所測(cè)得的代謝物值和真實(shí)代謝物值還是有差別的，不能代表實(shí)際值。對(duì)于MRS的數(shù)據(jù)處理主要有3種方法，即快速傅立葉變換(fast fourier transform，F(xiàn)FT)、小波變換(wavelet transform，WT)和奇異值分解(singular value decomposition，SVD)。FFT是一種最基本的時(shí)頻變換信號(hào)處理方法，能夠很好地刻畫信號(hào)的低頻段頻率特性，處理方法簡(jiǎn)單，能夠用來分析N-乙?；扉T冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、含膽堿代謝物(Cho)等主要代謝物的峰，但它缺乏局部化分析的性質(zhì)，因而不能用來分析含量較小的代謝物。WT是一種改進(jìn)的FFT方法，它具有時(shí)間局部性且其時(shí)寬及時(shí)頻分辨率是變化的，因此它能夠處理瞬態(tài)、突變、微弱的信號(hào)，在處理低含量的代謝物時(shí)要比FFT更為優(yōu)越。SVD是一種網(wǎng)格化的方法，它不受限于采樣軌跡，對(duì)任何不均勻的采樣軌跡都適用，能夠反映噪聲及信號(hào)能量的集中情況，它的速度明顯優(yōu)于FFT。這些優(yōu)點(diǎn)使得它非常適合磁共振波譜的圖像重建。在分析高濃度代謝物相對(duì)含量時(shí)，WT和SVD結(jié)果較FFT準(zhǔn)確。在分析低含量代謝物時(shí)，WT方法能夠更有效地去噪和提取微小信號(hào)，要優(yōu)于FFT方法和SVD方法?？傊?，在具體操作中需要根據(jù)代謝物的位置及含量選擇適合的數(shù)據(jù)分析方法[1-3]。

2 MRS在酒精成癮者中的應(yīng)用

酒精成癮也被稱為酒精依賴，是世界上最具毀滅性的成癮障礙，包括渴望、飲酒行為失控、身體依賴性。病態(tài)的飲酒影響了超過20億人，約占全球所有死亡人口的6%。酒精成癮也可以嚴(yán)重影響所伴發(fā)的精神障礙的診斷和治療。一般傳統(tǒng)MRI對(duì)酒癮患者顱腦表現(xiàn)缺乏特異性，很難明確診斷并評(píng)估預(yù)后。應(yīng)用MRS對(duì)酒癮患者進(jìn)行研究可以方便了解飲酒后大腦代謝的一系列變化，從而盡早做出干預(yù)，減少不良后果。

2.1 MRS對(duì)酒精成癮機(jī)制的研究

酒精濫用會(huì)促進(jìn)腹側(cè)紋狀體的多巴胺釋放，包括伏隔核(大腦獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的核心區(qū)域)。額葉皮層區(qū)域之一的背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)被認(rèn)為是酒精使用的獎(jiǎng)勵(lì)記憶區(qū)，相關(guān)飲酒刺激可能會(huì)激活此腦區(qū)。獎(jiǎng)賞系統(tǒng)可以誘導(dǎo)渴望，從而引發(fā)酒精使用活躍的患者強(qiáng)迫性飲酒，最終導(dǎo)致酒精成癮。神經(jīng)影像技術(shù)如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，有助于識(shí)別與渴望相關(guān)的大腦區(qū)域，如：參與獎(jiǎng)勵(lì)(伏隔核)、喚醒(內(nèi)側(cè)顳葉、扣帶回)、記憶(背外側(cè)前額葉皮層)和感官集成(丘腦)。Jodi M.Gilman等[4]的研究結(jié)果證實(shí)，酒精會(huì)強(qiáng)勁激活腦中的紋狀體獎(jiǎng)賞區(qū)域，特別是腹側(cè)紋狀體。MRS對(duì)酒精成癮機(jī)制的研究主要是基于對(duì)顱腦代謝物水平的檢測(cè)。1H-MRS可檢測(cè)許多重要化合物的濃度，根據(jù)這些代謝物含量的多少可以分析組織代謝的改變。NAA通常認(rèn)為是神經(jīng)元密度的標(biāo)志物，反映神經(jīng)元的功能狀況。根據(jù)一份報(bào)告[5-6]，慢性重度飲酒者表現(xiàn)出了NAA的強(qiáng)度降低相比對(duì)照組，其中女性比男性有更大的作用。Tsai G等[7]的研究也表明，NAA是反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能完整性的一項(xiàng)重要指標(biāo)，而其水平降低可提示神經(jīng)變性疾病。Schweinsburg BC等[8]觀察到酒精依賴者灰質(zhì)和白質(zhì)腦區(qū)域NAA和Cho減低，可作為一般神經(jīng)元功能障礙的推定證據(jù)。此外，在短期禁欲MI水平升高。這一發(fā)現(xiàn)表明有神經(jīng)膠質(zhì)的激活或酒精介導(dǎo)的細(xì)胞體積的改變。盡管代謝物減少與特定的腦萎縮沒有必然相關(guān)，但NAA的恢復(fù)與腦體積的增大有關(guān)聯(lián)。Meyerhoff DJ等[9]發(fā)現(xiàn)重度酒癮患者相比輕度酒癮患者的額葉白質(zhì)NAA下降，而頂葉灰質(zhì)Cho、Cr、MI是升高的。另外Gazdzinski S等[10]觀察到相比禁欲一個(gè)星期的酒癮患者，重度酒癮患者在多個(gè)腦區(qū)Cr、Cho、MI水平是升高的?；陲B內(nèi)代謝物的改變，有研究認(rèn)為谷氨酸和/或GABA能神經(jīng)傳遞與酒精成癮的病因相關(guān)[11]。

2.2 MRS對(duì)藥物的療效檢測(cè)和開發(fā)

臨床對(duì)酒癮復(fù)發(fā)干預(yù)藥物中，有3個(gè)藥物被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)：戒酒硫、那曲酮和阿坎酸(acamprosate)，此外還有其他一些療效肯定的藥物，并且可能影響酒精成癮的新藥正被研發(fā)。任何一種治療新藥的問世，對(duì)其治療效果的評(píng)價(jià)也是非常重要的。采用MRS這種方法可以更客觀、更精確地反映酒癮患者治療后腦組織的病理生理改變。

阿坎酸在臨床上用于治療酒精中毒，它在大腦中拮抗谷氨酸作用是已知的。Moonnoh R 等[12]發(fā)現(xiàn)，阿坎酸可以顯著降低缺乏ENT1小鼠(ENT1-/-)對(duì)乙醇的飲用。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過阿坎酸治療后的小鼠谷氨酸和谷氨酰胺水平顯著減少，同時(shí)?；撬崴皆龈邇H在ENT1小鼠的伏隔核(NAC)當(dāng)中，本研究將有助于阿坎酸在顱腦中產(chǎn)生作用的分子基礎(chǔ)的理解。Moonnoh R的研究結(jié)果表明，操縱?；撬崴交蚺；撬岽x相關(guān)受體可能是潛在的治療靶標(biāo)在酒癮患者當(dāng)中。同時(shí)MRS用以診斷或監(jiān)視酒癮患者的治療過程是很有可能的。John等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，在戒酒開始時(shí)以阿坎酸治療，MRS可以檢測(cè)到中央谷氨酸是減少的，同時(shí)阿坎酸可以顯著降低谷氨酸與肌酸的比值。目前針對(duì)酒精成癮藥物療效的研究中主要采用的方法是臨床對(duì)照試驗(yàn)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，MRS用于監(jiān)測(cè)酒癮藥物療效的研究甚少，僅在阿坎酸的研究當(dāng)中有一定的應(yīng)用。

2.3 在酒精戒斷后的研究

酒依賴患者戒酒后急性期常會(huì)伴發(fā)一系列癥狀如焦慮、抑郁、軀體不適、渴求、失眠等，上述戒斷癥狀常常成為復(fù)飲的主要原因。Schweinsburg BC等[8]發(fā)現(xiàn) NAA和/或Cho等代謝物在健康個(gè)體和那些戒酒2年的人當(dāng)中無差異，甚至有時(shí)這些異常的代謝產(chǎn)物可以隨著認(rèn)知功能的提高而逆轉(zhuǎn)，表明類似于酒精引起的結(jié)構(gòu)性和功能性缺陷是在禁欲后至少部分是可逆的。Durazzo TC等[14]也發(fā)現(xiàn)酒精依賴者(ALC)經(jīng)過4周持續(xù)禁欲，代謝物在很大程度上恢復(fù)了正常。Bartsch等[15]研究證實(shí)酒癮患者經(jīng)過 6周左右的戒酒，相比戒酒前小腦Cho 及額葉 NAA有所增高。同時(shí)另一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個(gè)月戒斷的酒精依賴患者，額葉及小腦Cho有顯著的增加，而NAA并無變化。Cho是細(xì)胞膜和鞘磷脂的標(biāo)志物，從而提示戒酒后細(xì)胞膜及鞘磷脂代謝有所修復(fù)。對(duì)戒酒持續(xù)1年的復(fù)發(fā)者與持續(xù)戒酒者進(jìn)行波譜成像，Durazzo TC等[17]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)者獎(jiǎng)賞腦區(qū)NAA明顯低于持續(xù)戒酒者，NAA通常認(rèn)為是神經(jīng)元密度的標(biāo)志物，從而提示復(fù)發(fā)者獎(jiǎng)賞腦區(qū)神經(jīng)元完整性破壞，解釋其復(fù)發(fā)行為。同時(shí)Hoffman PL、Tsai GE等[18-19]觀察到在戒酒期間可以引起GABA受體異常和谷氨酸機(jī)能亢進(jìn)，并且Thoma R[20]認(rèn)為谷氨酰胺代謝改變可以預(yù)知酒精濫用的發(fā)作或長(zhǎng)期禁欲的維持。

2.4 在認(rèn)知行為等方面的研究

慢性酒精對(duì)大腦影響最為敏感的區(qū)域包括新皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和小腦。隨后，酗酒者表現(xiàn)出一系列的認(rèn)知和行為異常，包括執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶的不足以及情感和個(gè)性問題[21]。慢性酒精中毒除了高級(jí)認(rèn)知功能的降低，酗酒者也顯示出基本的感官信息和視覺刺激處理的降低。Modi S等[22]對(duì)酒依賴者枕葉進(jìn)行1H-MRS成像，發(fā)現(xiàn)枕葉Cho/Cr率相比于對(duì)照組顯著增加，表明細(xì)胞膜代謝可能與視覺相關(guān)的認(rèn)知能力的改變有關(guān)。同時(shí)Jagannathan NR[23]在酒癮患者額葉、小腦和丘腦發(fā)現(xiàn)NAA與Cho和NAA與總肌酸的比率是減低的，這與神經(jīng)元的損失和酗酒者膜脂質(zhì)顯著改變相一致。Durazzo TC等[24]的研究指出小腦NAA下降與視覺空間的學(xué)習(xí)和記憶差是相關(guān)的，并且慢性飲酒所導(dǎo)致的認(rèn)知功能和記憶的缺失(柯薩柯夫綜合征)可能與酒精所致的某些腦區(qū)或核團(tuán)中膽堿能神經(jīng)元的損害相關(guān)。Meyerhof 等[25]發(fā)現(xiàn)額NAA缺失與執(zhí)行功能和處理速度損失密切相關(guān)，而頂葉灰質(zhì)MI異常與工作記憶缺乏相關(guān)。額葉灰質(zhì)NAA損失可能反映了傳入的信息處理的受損。夏炎等[26]的研究也說明酒癮患者額葉NAA水平的降低和執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)記憶降低有關(guān)。

2.5 酒癮與吸煙的關(guān)聯(lián)

吸煙經(jīng)常伴隨著酒精依賴。然而，以往的研究中吸煙通常不在酒精性腦損害和神經(jīng)認(rèn)知中占有潛在的復(fù)合效應(yīng)。人體內(nèi)的質(zhì)子磁共振波譜成像研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期吸煙會(huì)加劇額葉慢性酒精性神經(jīng)元損傷和細(xì)胞膜損傷，對(duì)中腦的神經(jīng)元活性和細(xì)胞膜有獨(dú)立的不利影響。更多地考慮吸煙對(duì)酒精引起的腦損害和影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病的潛在影響是必要的。

臨床數(shù)據(jù)表明，吸煙衰減酒精戒斷癥狀。梅森等[27]的數(shù)據(jù)表明，在早期禁欲的酒精依賴患者吸煙者的GABA相對(duì)非吸煙者有顯著較低水平。吸煙與增加谷氨酸和谷氨酰胺關(guān)系密切。Durazzo等[28]發(fā)現(xiàn)在無吸煙的酗酒者，小腦蚓部NAA與視覺空間的學(xué)習(xí)和視覺空間記憶呈正相關(guān)，而在吸煙的酗酒者，小腦蚓部NAA與視覺運(yùn)動(dòng)掃描速度和隨意學(xué)習(xí)呈正相關(guān)。吸煙的酗酒者，高尼古丁依賴和每天吸煙量與丘腦的NAA水平呈負(fù)相關(guān)。總的來說，吸煙有獨(dú)立的不利影響在局部腦代謝物，特別是在反映神經(jīng)元生存能力和細(xì)胞膜合成的標(biāo)記物上。性別差異也可能對(duì)酒依賴患者的代謝物造成不同的影響。Schweinsburg 等[29]研究發(fā)現(xiàn)女性酗酒者相對(duì)于女性正常對(duì)照組表現(xiàn)出額葉灰質(zhì)NAA顯著減少，而男性酗酒者和男性正常對(duì)照組比較NAA代謝物差異小，這可能意味著女性酗酒者相比于男性酗酒者灰質(zhì)更容易受到損害。

總之，如1H-MRS神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)是了解大腦的寶貴工具，而且31P和13C-MRS也開始應(yīng)用于疾病的探查，但在人類精神病學(xué)研究中總體上仍處于起步階段，相信不久的將來，磁共振波譜技術(shù)在對(duì)酒癮等精神類疾病的研究中將起到越來越重要的作用。

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