獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制研究及臨床應(yīng)用

呂順 周軍杰 謝曉濤 高文武 陳賢奇 劉鋮禕

·綜述·

獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎機(jī)制研究及臨床應(yīng)用

呂順 周軍杰 謝曉濤 高文武 陳賢奇 劉鋮禕

獨(dú)活寄生湯是中醫(yī)學(xué)中治療風(fēng)寒濕痹,肝腎兩虛,氣血不足證的經(jīng)典方劑之一,隨著現(xiàn)代藥理研究的不斷深入該方已廣泛應(yīng)用于膝骨關(guān)節(jié)炎治療。為進(jìn)一步探討?yīng)毣罴纳鷾委熛ス顷P(guān)節(jié)炎機(jī)制,對(duì)近五年來其治療膝骨關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)文獻(xiàn)檢索分析,發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)控炎性細(xì)胞因子、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞凋亡等方面起到積極作用,從而延緩關(guān)節(jié)軟骨退變,減輕疼痛,改善關(guān)節(jié)功能等。

膝骨關(guān)節(jié)炎; 獨(dú)活寄生湯; 綜述

獨(dú)活寄生湯首載于唐代醫(yī)藥學(xué)家孫思邈所著《備急千金要方》,原文記載:“夫腰背痛者,皆由腎氣虛弱,臥冷濕地當(dāng)風(fēng)得之,不時(shí)速治,喜流入腳膝為偏枯冷痹緩弱疼重,或腰痛攣腳重痹,宜急服此方。”原方由獨(dú)活、桑寄生、牛膝、細(xì)辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防風(fēng)、川芎、當(dāng)歸、干地黃、杜仲、人參、芍藥、甘草15味中藥組成,是治療肝腎兩虧,氣血不足之風(fēng)寒濕痹證的常用方。膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“痹病”“鶴膝風(fēng)”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病為肝腎虧虛為本,復(fù)感受風(fēng)寒濕邪致痹為標(biāo)[1-2]。隨著中醫(yī)理論的不斷發(fā)展和對(duì)其藥理研究的不斷深入該方已被廣泛地應(yīng)用于骨科疾病的治療,其中在治療膝骨關(guān)節(jié)炎KOA方面取得了良好的臨床療效?，F(xiàn)查閱近五年相關(guān)文獻(xiàn),就獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究及臨床應(yīng)用綜述如下。

1 獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)機(jī)制研究

1.1 獨(dú)活寄生湯調(diào)控相關(guān)炎性細(xì)胞因子

近年來研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子是參與膝骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程的重要介質(zhì),如白細(xì)胞介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα, TNF-α)及一氧化氮(nitric oxide,NO)等[3]。實(shí)驗(yàn)研究表明獨(dú)活寄生湯可調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎中炎性細(xì)胞因子水平,從而抑制炎癥反應(yīng)減輕軟骨的破壞。陳夢(mèng)菲等[4]等將獨(dú)活寄生湯加減方血清、莫比可血清及生理鹽水血清分別干預(yù)P2代退變?nèi)嘶ぜ?xì)胞24小時(shí),RT-PCR檢測(cè)TNF-α、IL-6的mRNA的表達(dá)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組均可下調(diào)TNF-α、IL-6 mRNA的表達(dá)量,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。李愛萍等[5]通過對(duì)兔骨關(guān)節(jié)炎模型予以獨(dú)活寄生湯灌胃30天后,測(cè)得血清及關(guān)節(jié)液中NO的含量較模型組降低,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平升高(P＜0.05)。舒勁松[6]通過獨(dú)活寄生湯干預(yù)兔骨關(guān)節(jié)炎模型6周后,測(cè)定各組兔膝血清和關(guān)節(jié)液中 TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase,MMP)-3水平,結(jié)果治療組中TNF-α和MMP-3含量低于模型組(P＜0.05)。戴錦娜等[7]通過獨(dú)活寄生湯干預(yù)弗氏完全佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型大鼠,檢測(cè)大鼠足跖腫脹度及腫脹組織中IL-1β和TNF-α的含量,發(fā)現(xiàn)其可明顯抑制足跖腫脹及炎性組織中IL-1β和TNF-α的含量。車萍等[8]采用同樣的方式觀察大鼠免疫器官臟器系數(shù)和血清中5-羥色氨酸及5-羥吲哚乙酸含量,發(fā)現(xiàn)其可增加大鼠胸腺質(zhì)量,與模型組比較,中藥組大鼠血清5-羥色氨酸和5-羥吲哚乙酸的含量明顯降低(P＜0.05)。汪煌等[9]及馬衛(wèi)國(guó)等[10]通過獨(dú)活寄生湯干預(yù)CIA模型大鼠后運(yùn)用免疫組化法檢測(cè)大鼠滑膜IL-1β、IL-8表達(dá),結(jié)果與模型組比較,中藥組大鼠滑膜IL-1β、IL-8表達(dá)水平明顯降低(P＜0.01)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)論證明獨(dú)活寄生湯可通過抑制如IL-6、IL-1β、TNF-α、MMP-3、NO等炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,減輕滑膜炎癥,延緩關(guān)節(jié)軟骨退變,這可能是獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎有效的基礎(chǔ)。

1.2 獨(dú)活寄生湯促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖作用

膝骨關(guān)節(jié)炎認(rèn)為是由多因素作用導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及軟骨下骨三者降解和合成紊亂所引起的慢性疾病,其中尤以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹饕牟±砀淖僛11]。在膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病進(jìn)程中,IL-1與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)的表達(dá),對(duì)MMPS和其他蛋白水解酶的合成起重要的調(diào)節(jié)作用,是導(dǎo)致KOA及軟骨降解的重要因素。實(shí)驗(yàn)研究表明獨(dú)活寄生湯可改善軟骨退變、促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。乙軍等[12]運(yùn)用獨(dú)活揮發(fā)油(VOOA)干預(yù)ACLT建立的KOA模型兔8周后,檢測(cè)血清及關(guān)節(jié)液內(nèi)IL-1、TGF-β的含量,發(fā)現(xiàn)ACLT +VOOA組中IL-1含量較OA組及假手術(shù)組降低(P＜0.05),而TGF-β表達(dá)含量升高(P＜0.05)。李會(huì)婷等[13]將獨(dú)活寄生湯拆方為祛風(fēng)濕止痹痛、益肝腎、補(bǔ)氣血三組并制備水提物,濃度分別為0、100、200、400、800μg/mL作用于體外軟骨細(xì)胞48小時(shí)后,用MTT法檢測(cè)軟骨細(xì)胞活性,得出祛風(fēng)濕止痹痛方、益肝腎方水提物200μg/mL干預(yù)后,補(bǔ)氣血方水提物400μg/mL干預(yù)后,軟骨細(xì)胞活性高于對(duì)照組(P＜0.05)。陳加守等[14]采用MTT及RT-PCR等手段檢測(cè)獨(dú)活寄生湯水提物對(duì)軟骨細(xì)胞活性的影響及軟骨細(xì)胞 Cyclin D1、CDK4、CDK6及 P21 mRNA的表達(dá)時(shí),干預(yù)24小時(shí)后,Cyclin D1、CDK4、CDK6 mRNA表達(dá)量各劑量組明顯增加(P＜0.05), 200 mg/L表達(dá)量最大(P＜0.01);P21 mRNA表達(dá)量降低,且200 mg/L抑制作用最明顯(P＜0.01)。以上實(shí)驗(yàn)研究表明獨(dú)活寄生湯可通過抑制IL-1的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)膠原酶和酪蛋白酶的表達(dá),抑制軟骨細(xì)胞產(chǎn)生MMPS,從而延緩軟骨基質(zhì)的降解,同時(shí)還可通過影響軟骨細(xì)胞G1期調(diào)控因子mRNA的表達(dá),達(dá)到促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的效果。

1.3 獨(dú)活寄生湯抑制軟骨細(xì)胞凋亡研究

膝骨關(guān)節(jié)炎以往的研究大多局限于軟骨基質(zhì)降解和合成,對(duì)于軟骨細(xì)胞增殖或凋亡在KOA關(guān)節(jié)軟骨降解過程中所起的作用較少關(guān)注。近期國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn),膝骨關(guān)節(jié)炎與軟骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[15-16]。軟骨細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路十分復(fù)雜,目前國(guó)內(nèi)外較為公認(rèn)的主要包括NO途徑、Fas途徑、胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)等信號(hào)通路[17]。林飛太等[18]通過觀察獨(dú)活寄生湯含藥血清對(duì)兔退變軟骨細(xì)胞“caveolin-p38MAPK”信號(hào)通路的調(diào)控作用,發(fā)現(xiàn)退變軟骨細(xì)胞中存在“caveolin-p38MAPK”信號(hào)通路的激活,并可抑制caveolin-1、p-p38蛋白表達(dá)及IL-1β、TNF-α、MMP-3、MMP-13、caveolin-1 mRNA的表達(dá),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。吳廣文等[19]將不同采血時(shí)間點(diǎn)獲取獨(dú)活寄生湯含藥血清和空白血清作用于P3軟骨細(xì)胞,確定含藥血清最佳干預(yù)條件后,再處理退變軟骨細(xì)胞,采用Annexin V-FITC/PI染色流式、JC-1染色流式、分光光度法等手段檢測(cè),發(fā)現(xiàn)血清干預(yù)后退變軟骨細(xì)胞的凋亡率及線粒體膜電位均逐漸減低(P＜0.05);隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng),caspase-9、caspase-3活性均逐漸降低(P＜0.01)。以上表明獨(dú)活寄生湯可能通過抑制“caveolin-p38MAPK”信號(hào)通路的激活及其下游效應(yīng)分子caspase-9、caspase-3表達(dá),從而有效抑制軟骨細(xì)胞凋亡。軟骨細(xì)胞凋亡是由多條信號(hào)通路、細(xì)胞因子和基因共同作用的復(fù)雜過程。通過對(duì)其機(jī)制的研究并將凋亡控制在合理范圍內(nèi),這可作為膝骨關(guān)節(jié)炎的治療的潛在靶點(diǎn)。雖然這種治療手段在膝骨關(guān)節(jié)炎臨床治療中并未得到應(yīng)用,但已有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明通過調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡可延緩膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

2 獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究

2.1 單方應(yīng)用

本方以獨(dú)活祛下焦與筋骨間的風(fēng)寒濕邪,桑寄生補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨共為君藥。以防風(fēng)、秦艽助獨(dú)活止痹痛,杜仲、牛膝助桑寄生補(bǔ)肝腎共為臣藥。以肉桂心、細(xì)辛散寒通絡(luò),當(dāng)歸、川芎、干地黃、芍藥養(yǎng)血活血,人參、茯苓、甘草益氣養(yǎng)血共為佐使,寓有“治風(fēng)先治血,血行風(fēng)自滅”之意,應(yīng)用于膝骨關(guān)節(jié)炎的治療具有良好的效果。詹宏鋼等[20]將42例膝骨關(guān)節(jié)炎患者予以獨(dú)活寄生湯治療12周后,通過PCR等手段檢測(cè)發(fā)現(xiàn) Wnt-5α、β-catenin、BMP-2 mRNA表達(dá)呈下降趨勢(shì)(P＜0.05)。楊軍等[21]、王銀丁[22]及高駿[23]通過獨(dú)活寄生湯干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎患者,與口服西藥對(duì)照,發(fā)現(xiàn)兩組關(guān)節(jié)液中MMP-3、9和13水平均減低(P＜0.01,P＜0.05),兩組血清中TNF-α、IL-6水平顯著降低(P＜0.05,P＜0.01),膝關(guān)節(jié)WOMAC評(píng)分均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01,P＜0.05)。表明獨(dú)活寄生湯可以通過介導(dǎo)Wnt/β-catenin信號(hào)通路;降低關(guān)節(jié)液及血清中TNF-α、IL-6及MMP-3、9和13等細(xì)胞炎性因子;提高膝關(guān)節(jié)透明質(zhì)酸水平[24]等途徑保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、延緩關(guān)節(jié)軟骨退變,從而改善膝骨關(guān)節(jié)炎臨床癥狀。

2.2 聯(lián)合應(yīng)用

2.2.1 獨(dú)活寄生湯聯(lián)合西藥內(nèi)服及針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎 方濤[25]運(yùn)用獨(dú)活寄生湯加減聯(lián)合塞來昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎與單純予以塞來昔布比較,治療組有效率87.93%,對(duì)照組有效率72.41%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。余惠愛[26]及張磊等[27]將膝骨關(guān)節(jié)炎患者分為中藥組、西藥組及綜合組3組,經(jīng)治療后3組VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均較治療前有明顯改善(P＜0.05),且聯(lián)合組中各項(xiàng)指標(biāo)及不良反應(yīng)明顯優(yōu)于其他兩組。張麗秀等[28]將90例膝骨關(guān)節(jié)炎患者分為兩組,治療組予以口服獨(dú)活寄生湯聯(lián)合針刺陽陵泉、膝眼、血海、豐隆、昆侖等穴,對(duì)照組予以無敵丹膠囊,經(jīng)治療后治療組有效率92%,對(duì)照有效率85%。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)獨(dú)活寄生湯聯(lián)合西藥內(nèi)服及針刺治療膝骨關(guān)節(jié)炎較單獨(dú)運(yùn)用可明顯改善中醫(yī)證候積分[29-30],改善血液循環(huán)[31],減輕肌肉痙攣,具有更好的安全性,臨床值得推廣應(yīng)用。

2.2.2 獨(dú)活寄生湯聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射及其他療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎 劉宗文等[32]將膝骨關(guān)節(jié)炎患者分為治療組和對(duì)照組,對(duì)照組予以膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉,治療組在此基礎(chǔ)運(yùn)用獨(dú)活寄生湯內(nèi)服,結(jié)果兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但1年后遠(yuǎn)期療效治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。陳樹清等[33]采用獨(dú)活寄生湯內(nèi)服聯(lián)合膝關(guān)節(jié)腔注射對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療后,通過FPS-R評(píng)分、KSS評(píng)分、SF-36評(píng)分對(duì)患者疼痛程度、膝關(guān)節(jié)功能、生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),均較治療前改善明顯,且血清及滑液中脂聯(lián)素含量升高 (P＜0.05),臨床證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉近期效果明顯,遠(yuǎn)期效果不確定,患者往往需要長(zhǎng)期反復(fù)注射,且不能從根本上解決疾病,聯(lián)合口服獨(dú)活寄生湯加減可通過提高患者血清和滑液中脂聯(lián)素含量增強(qiáng)其遠(yuǎn)期療效[34-35],不但在緩解臨床癥狀上有顯著效果,還可通過獨(dú)活寄生湯補(bǔ)益肝腎、益氣活血等功效達(dá)到致病求本的目的。在大量的臨床實(shí)踐中,獨(dú)活寄生湯聯(lián)合其他療法在治療膝骨關(guān)節(jié)炎方面同樣取得一定進(jìn)展,如聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法[36]、天灸[37]、離子導(dǎo)入[38]等手段都取得較好的臨床療效。

3 討論

獨(dú)活寄生湯作為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典方劑被廣泛的應(yīng)用于臨床,并且具有良好的臨床療效。實(shí)驗(yàn)證實(shí)獨(dú)活寄生湯在調(diào)節(jié)細(xì)胞炎性因子、促軟骨細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞凋亡方面都有顯著成效,各家從不同側(cè)面、不同的觀測(cè)指標(biāo)為闡明獨(dú)活寄生湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制提供了客觀依據(jù)。膝關(guān)節(jié)炎作為一種常見的老年性慢性疾病,早期若不能得到有效地治療,晚期具有較高的致殘率,膝骨關(guān)節(jié)炎晚期有效的治療手段仍然是關(guān)節(jié)置換,但關(guān)節(jié)置換存在人工假體壽命有限等問題,因此如何早期有效干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎,是當(dāng)前骨科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。先人以整體觀念及辨證論治為指導(dǎo)思想創(chuàng)立獨(dú)活寄生湯,以補(bǔ)益肝腎為治本,以祛風(fēng)濕、止痹痛治標(biāo),標(biāo)本合治,療效顯著。本方可以作為早期干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎有效治療方劑,值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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The clinical use and its mechanism s research on angelicae pubescentis and loranthi decoction inKOA treatm

ent LV Shun,ZHOU Jun-jie,XIE Xiao-tao et al. Department of Orthopaedics,Putuo Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200062,China

ZHOU Jun-jie,E-mail:boysroger@126.com

Angelicae pubescentis and loranthidecoction is one of themost classical prescription in TCM(Traditional Chinese Medicine TCM).It can expel wind-damp,relieve pain,benefit to liver and kidney,and tonify Qi-blood effectively.As the development of pharmacology of TCM,this decoction is widely used in the treatment of KOA.In order to further investigate the mechanisms of angelicae pubescentis and loranthi decoction in KOA,we summarized the basic researches on the decoction in treating KOA in recent five years.We found that itmay play an important role in regulating inflammatory, stimulating cartilage proliferation,and inhibiting cartilage apoptosis,thus it can delay articular cartilage degeneration,relieve pain,and improve joint function and so on.

Knee Osteoarthritis; Angelicae pubescentis and loranthi decoction; Review

R684.3

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.034

2015-05-30)

(本文編輯:禹佳)

國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(2013QK20);上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生“創(chuàng)新能力培養(yǎng)”專項(xiàng)科研項(xiàng)目(2015YCX14)

200062上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院骨科[呂順(碩士研究生)、周軍杰、謝曉濤(碩士研究生)、高文武、陳賢奇、劉鋮禕]

呂順(1989-),2013級(jí)在讀碩士研究生。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合修復(fù)重建骨關(guān)節(jié)軟骨。E-mail:lvshun1989@126.com

周軍杰(1975-),博士,副主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合修復(fù)重建骨關(guān)節(jié)軟骨。E-mail:boysroger@ 126.com