乳腺癌病人內分泌治療依從性影響因素的研究進展

劉詩盈，王愛平，徐 蕾，閻 蕾，景麗偉

依從性是病人的行為（如服藥、控制飲食、改變不良生活習慣等）與醫(yī)囑相符合的程度［1］。在近年來的國外文獻中，藥物依從性（medication compliance）通常包括服藥遵從性（adherence）和持久性（persistence）。服藥遵從性也稱為順從性，可定義為病人按照處方服藥的自愿合作程度，包括是否按時、按量、規(guī)律服藥；藥物治療的持久性是指對治療從啟動到停止的持續(xù)時間上的測定［2］。2012年的美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實踐指南建議，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）表達陽性的乳腺癌病人術后需要接受至少5年的內分泌治療［3］。常規(guī)使用藥物為口服他莫昔芬（tamoxifen，Tam）和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）。病人若按照時間和劑量服藥，則會從內分泌治療中獲益很多。本研究整理國外30篇對乳腺癌內分泌治療依從性的文獻報道，確定影響乳腺癌病人服藥依從性的相關因素，并分析改善內分泌治療依從性的護理措施。

1 依從性評價方法及工具

服藥依從性是病人遵從醫(yī)療建議及按醫(yī)囑服藥的程度，強調病人在維持一種治療方案中的持續(xù)性［4］。

1.1 藥物持有率（medication possession ratio，MPR）計算藥物持有率來反映服藥依從性。MPR為治療期間所獲藥物覆蓋的天數(shù)/治療總天數(shù)×100%。MPR的范圍為0%～100%，此值越高說明服藥依從性越好。當 MPR≥80%時［5］，定義為服藥依從性良好；當 MPR＜80%時，定義為服藥依從性不良［6］。通過摘錄研究對象內分泌治療期間醫(yī)囑的藥物名稱、劑量和續(xù)藥時間，計算服藥期間的MPR值，間接反映治療期間病人的服藥依從性。在完成5年內分泌藥物治療前，距離前一次處方藥物服用完后，超過180d沒有開藥，則定義為不依從［7］。

1.2 服藥依從性問卷（Morisky Medication Adherence Scale，MMAS－8） 該問卷為自評量表，通過8個問題來評定依從性得分。問題①～⑦答“否”分別計1分，答“是”不計分，問題⑤為反向計分，問題⑧按病人不記得服藥的頻率“從不”“偶爾”“有時”“經?！薄耙恢薄狈謩e計1.00分、0.75分、0.50分、0.25分和0.00分。量表總分為8分，得分＜6分為依從性差，6分～7分為依從性中等，8分為依從性好［8］。

1.3 服 藥 信 念 量 表 （Beliefs about Medicine Questionnaire，BMQ） 該量表包括服藥信念特異性問卷和服藥信念普適性問卷兩部分。特異性問卷評估病人對服藥必要性的感知和對服藥導致不良反應的顧慮2個維度；普適性問卷評估病人對藥物治療的一般信念。問卷評分使用Likert 5級評分法（非常不同意計1分，不同意計2分，無所謂計3分，同意計4分，非常同意計5分）。問卷各維度的得分范圍為5分～25分，得分越高相關信念越強。必要性維度與顧慮維度得分之差的范圍是－20分～＋20分，該得分可反映出病人對藥物治療的利益分析［9］。

2 病人服用依從性的數(shù)據來源

數(shù)據的來源主要有4種：①收集病人答題問卷的方式（patient self－report questionnaire，SR）；②提取醫(yī)療診療和藥物領取記錄的方式（prescription records，RR）；③藥丸計數(shù)的方式（pill count，PC）；④電子儀器監(jiān)控的方式（medication event monitoring，MEMS）。研究顯示，對于依從性的反饋，SR數(shù)據最高，其次依次是PC和RR，MEMS提供的依從性數(shù)據最低［7］。調查研究的最主要限制是自我報告為數(shù)據的主要來源，Waterhouse等［10］于1993年就對這樣的收集方式提出質疑，稱會導致數(shù)據相對主觀和錯誤。傳統(tǒng)的方法收集不依從的數(shù)據（如自我報告和藥丸計數(shù)）會過高程度估計病人服藥方案的依從性，建議使用微電子監(jiān)控跟蹤病人的依從性行為。

3 乳腺癌內分泌治療病人的依從性現(xiàn)狀及影響因素

3.1 乳腺癌病人內分泌治療依從性明顯呈逐年下降趨勢 2008年，McCowan等［11］歷時5年對2 080例激素受體陽性并服用Tam的病人的調查表明，口服Tam依從性第1年為77.9%，到第5年降至51.0%。類似的結果在Tam和AI聯(lián)合用藥的調查人群中也同樣出現(xiàn)，2012年，Weaver等［12］對857例參與治療的病人進行研究，其1年～5年的依從性分別為77%、71%、70%、65%、58%。研究證實，乳腺癌病人在服用內分泌藥物的第1年依從性最好，為72%～88%，服藥第3年下降至62%～79%，到了服藥的第4年～第5年研究結束時所記錄的數(shù)據最低，就只有50%～69%病人完成完整的內分泌口服藥物治療方案［7，11－17］。

3.2 影響乳腺癌內分泌治療病人依從性的相關因素

3.2.1 病人因素

3.2.1.1 年齡 影響依從性的相關因素眾多，其中年齡因素是最經常被提及的。研究發(fā)現(xiàn)年齡低于45歲和高于75歲的人群依從性較差，50歲～69歲病人依從 性 最 好［11，13－15，18－28］。如2 0 1 0年 Hershiman團 隊 對8 769例病人4年6個月的醫(yī)療數(shù)據進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，與50歲～65歲年齡組群病人相比，小于40歲組群和大于75歲組群的依從性要明顯下降，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中小于40歲組群202例有超過40%的病人表現(xiàn)為不依從［14］。但鑒于研究并非使用統(tǒng)一的年齡分組區(qū)間，所以尚未得出一致結論。

3.2.1.2 其他人口統(tǒng)計學因素 經濟收入是最常被提 及 有 統(tǒng) 計 學 意 義 的 因 素［24－26，29，30］，其 中 Neugut等［24］在2011年對22 160份數(shù)據統(tǒng)計后提出用藥成本是影響病人依從性變差的重要經濟原因，病人對術后復查及后續(xù)治療造成的經濟壓力存在恐懼，表現(xiàn)出完全不復查或減少復查的現(xiàn)象。此外，2011年Oguntola等［25］提出職業(yè)類型也是另外一個原因，因為繁忙的工作和經常性外出可能改變依從率。

3.2.1.3 疾病相關知識 目前大多數(shù)病人認為乳腺癌治療中只要術后出院或放化療結束就算痊愈，對于病情的發(fā)展盲目樂觀，對后繼內分泌長期治療和轉移復發(fā)監(jiān)測的重要性認識不足。同時隨著身體和心理逐漸恢復正常，病人常常放松警惕，減少或不復查。Cluze等［31，32］的研究認為，對疾病認知水平低，致使病人未能認識到內分泌治療的重要性，會導致不依從。病人的不依從行為，干擾了正常的治療，影響治療效果，致使術后復發(fā)以及對側乳腺發(fā)生乳腺癌風險幾率大大提高。

3.2.1.4 病人服藥信念 內分泌治療階段，有些病人認為癌癥為不治之癥，消極被動接受治療，缺乏對醫(yī)護人員的信任；有些病人不能直接感受到治療的效果，但卻或多或少感受到治療帶來的副反應，容易產生不同程度的恐懼、悲觀負面情緒；還有些病人對術后病情心存僥幸心理便擅自停用藥物。2011年Oguntola等［25］對115例病人進行研究發(fā)現(xiàn)，缺乏服藥信念會直接導致病人依從性差，出現(xiàn)漏服或停服現(xiàn)象。由于服藥信念與藥物依從性是相互影響的，消極的服藥信念可能會導致服藥不依從，同時病人服藥依從時所產生的不良反應可能會引發(fā)消極的服藥信念并降低依從性［29，31－33］。

3.2.2 藥物因素 研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病人在內分泌治療時服藥出現(xiàn)的副反應是導致不依從的重要因素之一。盡管Tam和AI一般耐受性良好，但每種藥還是基于藥物作用機制存在副反應。如Perez［34］曾論述過雖然Tam類藥物有降低血清膽固醇、防止骨骼和心血管疾病的好處，但是與病人服藥后出現(xiàn)的面色潮紅和情緒低落有關聯(lián)，同時增加了子宮內膜癌的患病風險。服用AI類藥物雖然不會增加以上風險，但是會導致關節(jié)疼痛和骨質流失。有研究指出，病人內分泌治療副反應包括關節(jié)肌肉疼痛、潮熱、陰道流血、陰道干燥、性欲減退、體重增加、脫發(fā)、更年期癥狀、子宮內膜增厚、食欲缺乏、惡心嘔吐、高血壓和有患子宮內膜癌的風險等［13，19，25，29－31，33，35－37］。乳腺癌內分泌干預的重點是對副反應和并發(fā)癥的管理，這有可能極大地提高病人生活質量［38］。?？漆t(yī)護人員或內分泌治療咨詢師應定時詢問病人是否在服藥期間有服藥困擾或藥物副反應的表現(xiàn)，并加以持續(xù)關注。對于集中出現(xiàn)的問題，可以利用大型病人宣教講座請相關科室專家講解答疑，給予藥物或非藥物性的干預，解除病人服藥時的擔憂和顧慮，以改善依從性差的病人的服藥率［39］。

另有文獻提出TAM與AI聯(lián)合用藥的依從性好于 AI單一用藥［7，15，18］，病人使用 AI藥物方案的內分泌治療依從性好于 Tam 方案［14，15，18，20］。

3.2.3 社會支持因素

3.2.3.1 家庭支持 2012年 Wigertz等［28］在對1 741例病人經過3年醫(yī)療記錄統(tǒng)計調查發(fā)現(xiàn)婚姻狀況同樣是影響藥物治療依從性的因素；未婚或獨居的病人藥物治療不依從的概率更高，家庭成員在服藥期間的支持和鼓勵會提高依從性［14，21，24］。

3.2.3.2 醫(yī)療系統(tǒng)支持 醫(yī)患關系在影響病人服藥依從性中發(fā)揮著重要作用，有研究報道顯示，一個好的內分泌治療隨訪醫(yī)生作為態(tài)度積極的、長期的衛(wèi)生保健知識提供者，會是影響依從性改善的重要因素［26，30，32，40－42］。2014 年 Arriola等［42］的 研 究 指 出，內分泌治療的隨訪人員應該具有較高的溝通能力和觀察能力，讓病人能夠了解內分泌治療的相關知識和重要性，以便提高病人服藥依從情況；還有研究表明過于頻繁的隨訪，會增加病人對副反應擔憂，反而可能會降低依從性。此外，Guth等［19］在2012年對685例乳腺癌內分泌治療的研究中認為，乳腺?？漆t(yī)生和護士的干預效果好于全科醫(yī)護人員。由于腫瘤?？漆t(yī)生對乳腺癌的綜合治療比非腫瘤?？漆t(yī)生更了解，在藥物出現(xiàn)毒副反應或耐藥時能更好進行處理，及時進行治療，從而更好地達到治療預期效果［18－20，24］。

研究發(fā)現(xiàn)當乳腺癌病人接受到足夠的醫(yī)療支持時，更有可能堅持服藥方案［43］。在以病人為中心的醫(yī)療保健服務中，護士在解決病人依從性不良上起著關鍵的作用和積極的影響，護士可以全程參與和支持病人的內分泌治療，幫助病人做好藥物副反應的癥狀管理［44］，提高病人對并發(fā)癥的自我管理能力，促進醫(yī)患關系，幫助病人增強服藥信念，解決健忘現(xiàn)象或緩解病人服藥過程中的消沉、抑郁情緒，并鼓勵定期按時隨訪［45，46］。

3.2.3.3 信息系統(tǒng)支持和其他 研究表明，運用現(xiàn)代移動科技改變傳統(tǒng)干預方式，有可能會改善干預結果［47－49］。隨著手機功能的提升和應用軟件大量開發(fā)，使用移動電話和移動設備能夠使干預成本大幅下降，同時操作簡易、可行性高。例如，短信提醒會非常簡便地幫助病人克服漏服藥物的現(xiàn)象，同時遠程對病人開展健康教育，既免除了來院咨詢的費用和舟車勞頓，又能改善病人知識缺乏的情況，減輕病人經濟和心理負擔。由護士或其他醫(yī)療專業(yè)人士運用電子設備干預可以被視為一種新興的低成本的高效方式［50］。另外一些簡單的小物件，提高病人攜帶興趣也會對提高依從性有效。比如周劑量小藥盒是在國外經常被使用的，藥盒分為七小盒，每小盒裝有一整天服藥劑量，用來促進病人養(yǎng)成長期按時、按標準劑量服藥的習慣。

4 小結

盡管大量臨床數(shù)據證明Tam和AI類藥物對乳腺癌治療有益，但是許多乳腺癌病人并未按照醫(yī)囑劑量和時間用藥，表現(xiàn)出內分泌治療依從性逐年降低。不依從的原因是多方面的，但很多因素（如醫(yī)患/護患關系、健忘、對副反應的恐懼、經濟負擔、病人缺乏服藥信念和相關知識等）是能夠通過護理干預方式得到改善的。目前，國內外尚缺乏系統(tǒng)的、完整的、有效提高內分泌治療依從性的護理干預方案。針對我國乳腺癌內分泌治療病人的依從性現(xiàn)狀，護理人員有必要根據健康行為相關理論，對進行內分泌治療的乳腺癌病人進行系統(tǒng)的、有針對性的護理干預，建立并評估乳腺癌病人內分泌治療依從性干預和治療后隨訪管理模型，建立標準化流程，以提高病人內分泌治療的依從性，使病人切實從內分泌治療中受益，延長病人的生存時間，并改善病人的生活質量。

［1］賴世隆.中西醫(yī)結合臨床科研方法學［M］.北京：科學出版社，2003：100.

［2］Cramer JA，Roy A，Burrell A，etal.Medication compliance and persistence：Terminology and definitions［J］.Value in Health，2008，11（1）：44－47.

［3］NCCN.National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology，Breast Cancer［EB/OL］.［2012－12－01］.http：//www.nccn.org/professionals/physician＿gls/f＿guidelines.asp＃breast.

［4］Liu H，Golin CE，Miller LG，etal.A comparison study of multiple measures of adherence to HIV protease inhibitors［J］.Ann Intern Med，2001，134（10）：968－977.

［5］Darkow T，Henk HJ，Thomas SK，etal.Treatment interruptions and non－adherence with imatinib and associated healthcare costs：A retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia［J］.Pharmacoeconomics，2007，25（6）：481－496.

［6］Noens L，van Lierde MA，De Boek R，etal.Prevalence，determinants，and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia：The ADAGIO study［J］.Blood，2009，113（22）：5401－5411.

［7］Ziller V，Kalder M，Albert US，etal.Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer［J］.Ann Oncol，2009，20（3）：431－436.

［8］Morisky DE，Ang A，Krousel－Wood M，etal.Predictive validity of medication adherence measure in an out－patient setting［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2008，10（5）：348－354.

［9］Horne R，Weinman J，Hankins M.The beliefs about medicines questionnaire：The development and evaluation of a new method for assessing the cognitive representation of medication［J］.Psychol Health，1998，14（1）：1－24.

［10］Waterhouse DM，Calzone KA，Mele C，etal.Adherence to oral tamoxifen：A comparison of patient self－report，pill counts，and microelectronic monitoring［J］.Journal of Clinical Oncology，1993，11（6）：1189－1197.

［11］McCowan C，Shearer J，Donnan PT，etal.Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer［J］.Br J Cancer，2008，99（11）：1763－1768.

［12］Weaver KE，Camacho F，Hwang W，etal.Adherence to adjuvant hormonal therapy and its relationship to breast cancer recurrence and survival among low－income women［J］.Am J Clin Oncol，2013，36（2）：181－187.

［13］Owusu C，Buist DS，F(xiàn)ield TS，etal.Predictors of tamoxifen discontinuation among older women with estrogen receptor－positive breast cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（4）：549－555.

［14］Hershman DL，Kushi LH，Shao T，etal.Early discontinuation and nonadherence to adjuvant hormonal therapy in a cohort of 8 769early－stage breast cancer patients［J］.J Clin Oncol，2010，28（27）：4120－4128.

［15］Huiart L，Dell’Aniello S，Suissa S.Use of tamoxifen and aromatase inhibitors in a large population－based cohort of women with breast cancer［J］.Br J Cancer，2011，104（10）：1558－1563.

［16］Huiart L，Bouknik A，Rey D，etal.Early discontinuation of tamoxifen intake in younger women with breast cancer：Is it time to rethink the way it is prescribed？［J］.Eur J Cancer，2012，48（13）：1939－1946.

［17］Partridge AH，LaFountain A，Mayer E，etal.Adherence to initial adjuvant anastrozole therapy among women with early－stage breast cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（4）：556－562.

［18］Chan A，Speers C，O’Reilly S，etal.Adherence of adjuvant hormonal therapies in post－menopausal hormone receptor positive（HR＋）early stage breast cancer：A population based study from British Columbia［J］.Cancer Res，2009，69（24）：36.

［19］Guth U，Myrick ME，Kilic N，etal.Compliance and persistence of endocrine adjuvant breast cancer therapy［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，131（2）：491－499.

［20］Hadji P，Ziller V，Kyvernitakis J，etal.Persistence in patients with breast cancer treated with tamoxifen or aromatase inhibitors：A retrospective database analysis［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，138（1）：185－191.

［21］Kimmick G，Anderson R，Camacho F，etal.Adjuvant hormonal therapy use among insured，low－income women with breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（21）：3445－3451.

［22］Ma AM，Barone J，Wallis AE，etal.Noncompliance with adjuvant radiation，chemotherapy，or hormonal therapy in breast cancer patients［J］.American Journal of Surgery，2008，196（4）：500－504.

［23］Nekhlyudov L，Li L，Ross－Degnan D，etal.Five－year patterns of adjuvant hormonal therapy use，persistence，and adherence among insured women with early－stage breast cancer［J］.Breast Cancer Research and Treatment，2011，130（2）：681－689.

［24］Neugut AI，Subar M，Wilde ET，etal.Association between prescription co－payment amount and compliance with adjuvant hormonal therapy in women with early－stage breast cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，2011，29（18）：2534－2542.

［25］Oguntola AS，Adeoti ML，Akanbi OO.Nonadherence to the use of tamoxifen in the first year by the breast cancer patients in an African population［J］.East and Central African Journal of Surgery，2011，16（1）：52－56.

［26］Sedjo RL，Devine S.Predictors of nonadherence to aromatase inhibitors among commercially insured women with breast cancer［J］.Breast Cancer Research and Treatment，2011，125（1）：191－200.

［27］van Herk－Sukel MP，van de Poll－Franse LV，Voogd AC，etal.Half of breast cancer patients discontinue tamoxifen and any endocrine treatment before the end of the recommended treatment period of 5years：A population－based analysis［J］.Breast Cancer Research and Treatment，2010，122（3）：843－851.

［28］Wigertz A，Ahlgren J，Holmqvist M，etal.Adherence and discontinuation of adjuvant hormonal therapy in breast cancer patients：A population－based study［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，133（1）：367－373.

［29］Bender CM，Gentry AL，Brufsky AM，etal.Influence of patient and treatment factors on adherence to adjuvant endocrine therapy in breast cancer［J］.Oncology Nursing Forum，2014，41（3）：274－285.

［30］Kirk MC，Hudis CA.Insight into barriers against optimal adherence to oral hormonal therapy in women with breast cancer［J］.Clinical Breast Cancer，2008，8（2）：155－161.

［31］Cluze C，Rey D，Huiart L，etal.Adjuvant endocrine therapy with tamoxifen in young women with breast cancer：Determinants of interruptions vary over time［J］.Ann Oncol，2012，23（4）：882－890.

［32］Pellegrini I，Sarradon－Eck A，Soussan PB，etal.Women’s perceptions and experience of adjuvant tamoxifen therapy account for their adherence：Breast cancer patients’point of view［J］.Psycho Oncology，2010，19（5）：472－479.

［33］Simon R，Latreille J，Matte C，etal.Adherence to adjuvant endocrine therapy in estrogen receptor－positive breast cancer patients with reguilar follow－up［J］.Association Medicale Canadienne，2014，57（1）：26－32.

［34］Perez EA.Safety profiles of tamoxifen and the aromatase inhibitors in adjuvant therapy of hormone－responsive early breast cancer［J］.Ann Oncol，2007，18（Suppl 8）：viii26－viii35.

［35］Bramwell VH，Pritchard KI，Tu D，etal.A randomized placebocontrolled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with early breast cancer（National Cancer Institute of Canada－Clinical Trials Group Trial，MA.12）［J］.Annals of Oncology，2010，21（2）：283－290.

［36］Guth U，Myrick ME，Schotzau Aetal.Drug switch because of treatment－related adverse side effects in endocrine adjuvant breast cancer therapy：How often and how often does it work？［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，129（3）：799－807.

［37］Guth U，Myrick ME，Kandler C，etal.The use of adjuvant endocrine breast cancer therapy in the oldest old［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，22（5）：863－868.

［38］Gotay C，Dunn J.Adherence to long－term adjuvant hormonal therapy for breast cancer［J］.Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res，2011，11（6）：709－715.

［39］Ruddy K，Mayer E，Partridge A.Patient adherence and persistence with oral anticancer treatment［J］.CA Cancer J Clin，2009，59（1）：56－66.

［40］Danilak M，Chambers CR.Adherence to adjuvant endocrine therapy in women with breast cancer［J］.Journal of Oncology Pharmacy Practice，2012，19（2）：15－110.

［41］Guth U，Huang DJ，Schotzau A，etal.Target and reality of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients with invasive breast cancer［J］.British Journal of Cancer，2008，99（3）：428－433.

［42］Arriola KRJ，Mason TA，Bannon KA，etal.Modifiable risk factors for adherence to adjuvant endocrine therapy among breast cancer patients［J］.Patient Education and Counseling，2014，95（1）：98－103.

［43］Kahn KL，Schneider EC，Malin JL，etal.Patient centered experiences in breast cancer：Predicting long－term adherence to tamoxifen use［J］.Medical Care，2007，45（5）：431－439.

［44］Miaskowski C，Shockney L，Chlebowski RT.Adherence to endocrine therapy for breast cancer［J］.Clin J Oncol Nurs，2008，12（2）：213－221.

［45］Winkeljohn D.Adherence to oral cancer therapies［J］.Nursing Interventions Clin J Oncol Nurs，2010，14（4）：461－466.

［46］Dent SF，Gaspo R，Kissner M，etal.Aromatase inhibitor therapy：Toxicities and management strategies in the treatment of postmenopausal women with hormone－sensitive early breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，126（2）：295－310.

［47］Free C，Phillips G，Galli L，etal.The effectiveness of mobilehealth technology－based health behaviour change or disease management interventions for health care consumers：A systematic review［J］.PLoS Medicine，2013，10（1）：e1001362.

［48］Qiang，CZ，Yamamichi M，Hausman V，etal.Mobile applications for the health sector［EB/OL］.［2011－12－11］.http：//bit.ly/1u3I86f.

［49］Thirumurthy H，Lester RT.M－h(huán)ealth for health behaviour change in resource－limited settings：Applications to HIV care and beyond［J］.Bull World Health Organization，2012，90（5）：390－392.

［50］Mair FS，Hiscock J，Beaton SC.Understanding factors that inhibit or promote the utilization of telecare in chronic lung disease［J］.Chronic Illness，2008，4（2）：110－117.