氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究進(jìn)展

粟倩雅 林彤

·綜述·

氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究進(jìn)展

粟倩雅 林彤

黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素增加性疾病，病因復(fù)雜，多種治療方法均可改善黃褐斑，但療效差及復(fù)發(fā)是臨床常見(jiàn)的難題。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，在臨床上廣泛用于治療各種出血性疾病，近年來(lái)許多研究證實(shí)其治療黃褐斑安全、有效?？诜┝堪奔篆h(huán)酸治療黃褐斑，可單獨(dú)用藥，或聯(lián)合其他口服、外用藥及激光治療。用藥時(shí)間的長(zhǎng)短與療效相關(guān)，一般用藥1～2個(gè)月開(kāi)始起效，治療時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。靜脈用藥與口服藥療效無(wú)明顯差別，但起效更快。氨甲環(huán)酸外用治療黃褐斑與賦形劑無(wú)明顯差異，局部微針和顯微注射氨甲環(huán)酸有顯著療效，以前者療效更佳。

黃褐斑；氨甲環(huán)酸；綜合療法；外用藥；激光療法；微針；顯微注射

黃褐斑是一種常見(jiàn)的獲得性色素增加性疾病，表現(xiàn)為無(wú)自覺(jué)癥狀的淡褐色至深褐色色素增加斑片，通常對(duì)稱分布，無(wú)炎癥表現(xiàn)及鱗屑。病因較復(fù)雜，與遺傳、日光暴露、妊娠、口服避孕藥、甲狀腺異常、化妝品、藥物等相關(guān)［1］。組織學(xué)上同時(shí)具有表皮與真皮的變化，表皮黑素細(xì)胞的數(shù)目增多或正常，其體積較大、突觸較明顯，另外有真皮層日光性彈性纖維變性、血管數(shù)目增加、肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)增加等。目前治療方法，包括口服維生素、外用脫色劑、化學(xué)剝脫及激光和光子治療等，治療有效，但各種治療方法均有不足［2］。治療無(wú)效及復(fù)發(fā)是臨床常見(jiàn)的難題。

1 治療黃褐斑的機(jī)制

氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，在臨床上廣泛用于治療各種出血性疾病，其通過(guò)阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合點(diǎn)而發(fā)揮抗纖維蛋白溶解的作用，不會(huì)增加凝血酶原活性，對(duì)凝血參數(shù)無(wú)影響，可以通過(guò)口服、靜脈等方法給藥。1979年日本學(xué)者首先報(bào)道氨甲環(huán)酸有治療黃褐斑的作用。氨甲環(huán)酸是一種賴氨酸合成衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨甲基環(huán)己烷羧酸，與酪氨酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分相似。研究認(rèn)為，氨甲環(huán)酸可通過(guò)和酪氨酸競(jìng)爭(zhēng)，干擾酪氨酸酶對(duì)酪氨酸代謝的催化作用，最終抑制黑素合成。氨甲環(huán)酸不能對(duì)酪氨酸酶產(chǎn)生直接作用，而是在有角質(zhì)形成細(xì)胞的環(huán)境下，通過(guò)抑制可以對(duì)酪氨酸酶產(chǎn)生增強(qiáng)作用的sc-uPA，阻止纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶而干擾黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的聯(lián)系，減少黑素顆粒向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)［3］。近年有研究不斷探討氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機(jī)制［4-5］，已有大量研究證實(shí)了該藥治療黃褐斑的有效性和安全性。

有研究認(rèn)為，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機(jī)制包括其對(duì)黃褐斑真皮病理變化的改變［6］。纖溶酶在新生血管形成中起重要作用，纖溶酶使細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合態(tài)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂蓱B(tài)從而發(fā)揮作用，以促進(jìn)新生血管形成。氨甲環(huán)酸是纖溶酶抑制劑，因此可以抑制血管形成，減少紅斑及血管數(shù)量。肥大細(xì)胞被認(rèn)為與日光性彈力纖維變性有關(guān)；反復(fù)紫外線照射可以增加肥大細(xì)胞數(shù)目及類胰蛋白酶，后者可能與黃褐斑出現(xiàn)的基底細(xì)胞液化變性有關(guān)；肥大細(xì)胞還可通過(guò)產(chǎn)生如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等各種細(xì)胞因子促進(jìn)新生血管形成。氨甲環(huán)酸能減少肥大細(xì)胞數(shù)目及抑制肥大細(xì)胞活性，從而影響上述改變［7］。

2 氨甲環(huán)酸系統(tǒng)用藥治療黃褐斑

Wu等［8］給予74例患者口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天2次，連續(xù)6個(gè)月，10.8%最終痊愈（消退＞90%），54%明顯好轉(zhuǎn)（消退＞60%）。有5.4%的患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)，8.1%出現(xiàn)月經(jīng)量減少，沒(méi)有出現(xiàn)皮疹、頭暈、脫發(fā)、嗜睡和性欲減退等不良反應(yīng)。隨訪6個(gè)月，有9.5%的患者發(fā)生不同程度的黃褐斑復(fù)發(fā)。因此認(rèn)為，口服氨甲環(huán)酸療效良好，但所需療程較長(zhǎng)，不良反應(yīng)輕微，使用較安全，復(fù)發(fā)率較低。Karn等［9］將260例黃褐斑患者分為兩組，試驗(yàn)組同時(shí)給予常規(guī)去色素外用藥及口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天2次，對(duì)照組僅給予常規(guī)去色素外用藥，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。作者認(rèn)為，試驗(yàn)組療效較對(duì)照組更顯著、更持久。

為研究不同途徑使用氨甲環(huán)酸的療效，錢(qián)曉鶯等［10］納入了90例黃褐斑患者，A組靜脈滴注氨甲環(huán)酸750 mg，每周2次；B組口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天2次，兩組均同時(shí)外用3%氨甲環(huán)酸注射液。療效隨時(shí)間逐漸提高，9個(gè)月時(shí)分別達(dá)到64.4%和62.2%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但靜脈組（平均起效時(shí)間21.2 d）起效快于口服組（平均起效時(shí)間52.6 d）。作者將該結(jié)果與國(guó)內(nèi)其他研究相比，有效率更高，認(rèn)為與聯(lián)合外用藥有關(guān)。

Na等［11］觀察黃褐斑女性患者口服（氨甲環(huán)酸125 mg，每天3次）及外用（2%氨甲環(huán)酸）復(fù)合氨甲環(huán)酸制劑的療效，在第4周和第8周分別評(píng)價(jià)療效。結(jié)果22例患者完成了研究，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。皮損的黑素指數(shù)改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紅斑指數(shù)也有改善，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有趣的是，皮損處有改善，皮損周圍卻出現(xiàn)了上述兩種指標(biāo)的惡化，目前尚不清楚是何種機(jī)制。有作者給患者進(jìn)行了組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)表皮色素?cái)?shù)目、血管數(shù)量及肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)有減少［12］。

3 系統(tǒng)用氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療黃褐斑

目前有數(shù)種激光可以治療黃褐斑，亦存在療效不佳及術(shù)后復(fù)發(fā)等難題，部分患者通過(guò)不同激光和光子聯(lián)合治療可以達(dá)到良好的療效。同時(shí)，人們也嘗試激光與藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，氨甲環(huán)酸成為了一種新的選擇。

Shin等［13］將48例黃褐斑患者分為兩組，試驗(yàn)組接受激光治療并在8周內(nèi)口服氨甲環(huán)酸，對(duì)照組僅用大光斑低能量Nd:YAG 1 064 nm激光治療。最終兩組均取得了良好療效，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有2例試驗(yàn)組患者分別發(fā)生了胃部不適和惡心，其他患者耐受良好。因此認(rèn)為，大光斑低能量1 064 nm激光治療黃褐斑療效明顯，聯(lián)用口服氨甲環(huán)酸療效更佳。

Cho等［14］回顧性分析了51例黃褐斑患者，所有患者均首先進(jìn)行1次強(qiáng)脈沖光治療，隨后2～3周開(kāi)始進(jìn)行3～4次大光斑低能量Nd:YAG1 064 nm激光治療，每次間隔1～2周，試驗(yàn)組同時(shí)口服氨甲環(huán)酸。兩組間基線具有可比性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。因此認(rèn)為氨甲環(huán)酸可以提高激光治療的療效。為研究氨甲環(huán)酸能否影響激光治療術(shù)后炎癥后色素沉著，Kato等［15］將30余例Q開(kāi)關(guān)紅寶石激光術(shù)后患者分為兩組，一組在術(shù)后4周內(nèi)口服氨甲環(huán)酸750 mg/d，另一組為對(duì)照組。4周后發(fā)現(xiàn)兩組間炎癥后色素沉著發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者認(rèn)為可能與術(shù)后用藥時(shí)間短有關(guān)。

從上述研究可以推測(cè)，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑口服小劑量即可有效，可以單獨(dú)用藥，或與其他口服、外用藥以及激光聯(lián)用。用藥時(shí)間的長(zhǎng)短與療效有明顯差異，一般用藥后1～2個(gè)月開(kāi)始起效，治療時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好。氨甲環(huán)酸的安全性較好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉以及月經(jīng)量減少；其用于出血性疾病劑量是3～4.5 g/d，曾有嚴(yán)重不良反應(yīng)如血管栓塞、肺栓塞、心肌梗死的報(bào)道［16］。目前已有的研究中，治療黃褐斑的劑量通常為500～750 mg/d，只有出血性疾病的1/9至1/3，結(jié)果均顯示耐受性良好，尚未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。

4 局部外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

Kanechorn Na Ayuthaya 等［17］在亞洲黃褐斑患者中進(jìn)行了對(duì)照、隨機(jī)、雙盲的前瞻性試驗(yàn)，一共納入23例黃褐斑女性患者，均表現(xiàn)為雙側(cè)的表皮型黃褐斑，其中一側(cè)外用5%氨甲環(huán)酸，另一側(cè)外用賦形劑，12周后評(píng)價(jià)療效。最終5%氨甲環(huán)酸組和賦形劑組均獲得了臨床改善，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，外用5%氨甲環(huán)酸，部分患者發(fā)生了紅斑。因此，提示外用氨甲環(huán)酸對(duì)改善皮損可能與賦形劑相似，并沒(méi)有起到治療作用。但國(guó)內(nèi)此前有報(bào)道認(rèn)為，同時(shí)予系統(tǒng)及外用氨甲環(huán)酸，效果會(huì)優(yōu)于單獨(dú)系統(tǒng)用藥［8］，但目前缺乏更為有說(shuō)服力的對(duì)照試驗(yàn)及機(jī)制研究來(lái)支持該結(jié)果。

5 微針和顯微注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

Lee等［18］納入了100例黃褐斑女性患者，經(jīng)局部麻醉后，通過(guò)顯微注射（microinjection）氨甲環(huán)酸，單位厘米用量0.05 ml（4 mg/ml），每周注射1次，共12周。結(jié)果85例患者完成了治療，9.4%患者獲得明顯改善（減輕51%～75%），76.5%患者獲得一般程度改善（減輕26%～50%），14.1%患者獲得輕微改善（減輕0～25%）。且患者耐受性均良好。因此，作者認(rèn)為，局部皮損內(nèi)注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑是一種有潛力的方法。

Budamakuntla等［19］將 60例黃褐斑患者分為兩組，每組30例，分別用微針（microneedling）和顯微注射局部皮損內(nèi)注射，微針組予0.5～1 ml（4 mg/ml）注射于皮損處；顯微注射組予單位厘米用量0.05 ml（4 mg/ml），每月注射1次，共3個(gè)月，隨訪3個(gè)月。隨訪結(jié)束時(shí)，微針組和顯微注射組MASI評(píng)分分別提高了44.41%和35.72%，改善達(dá)50%以上的分別為41.38%和26.09%。主要不良反應(yīng)是瘙癢、灼熱及紅斑，發(fā)生率分別為6.7%、5%及13.3%。微針和顯微注射氨甲環(huán)酸均療效顯著，以前者療效更佳，不良反應(yīng)均輕微。

6 結(jié)語(yǔ)

氨甲環(huán)酸治療黃褐斑已有30多年歷史，長(zhǎng)時(shí)間小劑量口服療效確切，患者依從性較好，推薦使用劑量250 mg，每天2次或3次，用藥1～2個(gè)月起效，建議連續(xù)使用6個(gè)月以上。局部采用微針和顯微注射氨甲環(huán)酸也可能成為新的、有潛力的方法。目前尚沒(méi)有比較不同劑量對(duì)療效與復(fù)發(fā)率差異的研究，也缺乏長(zhǎng)時(shí)間隨訪后復(fù)發(fā)率的報(bào)道。

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Tranexamic acid for the treatment of chloasma

Su Qianya,Lin Tong.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Chloasma is a common acquired disorder of hyperpigmentation with complex etiology.Although there are many different therapies for chloasma,poor response and recurrence remain common clinical problems.Tranexamic acid,a kind of antifibrinolytic agent,is widely used to treat various kinds of hemorrhagic diseases.Many recent studies have proved it to be effective and safe in the treatment of chloasma.Small doses of oral tranexamic acid,alone or in combination with other oral medicines,externally applied drugs and lasers,can be used to treat chloasma.The therapeutic effect of tranexamic acid is related to the duration of medication treatment.The onset of action of tranexamic acid often takes 1 to 2 months,and the longer the treatment course,the better the outcome.Intravenous tranexamic acid does not differ from oral tranexamic acid in therapeutic effect,but the former shows a more rapid onset of action than the latter.There is no significant difference in efficacy for chloasma between topical tranexamic acid and vehicles,while microneedle injection of tranexamic acid exerts better efficacy than microinjection of it.

Chloasma;Tranexamic acid;Combined modality therapy;External application drugs;Laser therapy；Microneedling;Microinjection

Lin Tong,Email:ddlin@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.006

江蘇省自然科學(xué)基金（BK2012507）

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

林彤，Email:ddlin@hotmail.com

2014-06-26）