心衰治療中選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展*

文 博， 劉 凱， 陳曉平

(四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科， 四川 成都 610041)

目前，心力衰竭已成為危害患者生命健康、造成死亡的主要原因之一。心衰時(shí)抗利尿激素分泌增加，交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)激活，心輸出量降低及腎臟功能的下降共同引起了反復(fù)的容量負(fù)荷過(guò)重［1］。因此，利尿是心衰治療策略中十分重要的一個(gè)組成部分，其可減輕容量負(fù)荷，緩解水腫的癥狀和體征，改善氧合狀態(tài)。常用的循環(huán)利尿劑(如速尿)可以顯著的增加水鈉排泄。精氨酸加壓素也稱抗利尿激素，其主要生理功能為調(diào)節(jié)血漿滲透壓和血壓。托伐普坦(Tolvaptan)是一種新型的非肽類選擇性血管加壓素(AVP)V2受體拮抗劑，作用是抑制血管加壓素與腎臟集合管V2受體結(jié)合，從而抑制集合管對(duì)水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，同時(shí)不引起明顯的電解質(zhì)丟失，在許多國(guó)家已經(jīng)被批準(zhǔn)作為一種新的利尿手段在心衰患者中使用。托伐普坦已經(jīng)被許多研究證明可減少容量負(fù)荷，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，改善低鈉血癥，同時(shí)不影響腎功能。本文將對(duì)托伐普坦在心衰臨床治療中的應(yīng)用及新的研究進(jìn)展行相關(guān)介紹。

1 心衰合并低鈉血癥

低鈉血癥是心衰中常見的一種并發(fā)癥，常出現(xiàn)在容量負(fù)荷過(guò)重的患者中。血鈉的正常值一般為135～145mmoL/L，當(dāng)血清鈉離子濃度小于135mmoL/L時(shí)即為低血鈉。在有癥狀的心衰病人中，血清鈉離子濃度的降低與不良預(yù)后有關(guān)，即使是輕度的低鈉血癥，對(duì)預(yù)后的影響也是十分明顯的［2］。大量臨床研究研究證明，低鈉血癥與心衰病人死亡率的增加有關(guān)［3］。血漿精氨酸加壓素水平不恰當(dāng)?shù)纳呤且鸬外c血癥的主要原因。目前并沒有治療高容量性和正常容量性低鈉血癥的有效手段。作為最常用的治療低鈉血癥的方法，即限制液體的攝入量，一來(lái)患者因?yàn)楦鞣N原因難以嚴(yán)格堅(jiān)持，再來(lái)即使患者能夠嚴(yán)格限水，其提高血清鈉離子濃度的作用也十分有限，一般只能提高3～4mmoL/L。高滲鹽水作為另一種經(jīng)常使用的治療手段，在治療患有有心衰和/或腹水的患者時(shí)，高滲鹽水的使用可能會(huì)增加患者的容量負(fù)荷，加重水腫狀態(tài)，甚至造成病情進(jìn)一步惡化，但目前臨床上應(yīng)用的袢利尿劑都是通過(guò)抑制鈉離子的重吸收來(lái)達(dá)到增加尿量的目的，故低血鈉時(shí)不能使用。托伐普坦作為一種新型利尿，通過(guò)選擇性拮抗精氨酸升壓素的作用來(lái)提高游離水的清除率，使尿中水排泄量增加，降低尿滲透壓，提高血清鈉離子濃度，同時(shí)又不影響血鉀及尿鉀排泄。美國(guó)食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)托伐普坦上市，用于等容量性和高容量性低鈉血癥的治療。一個(gè)使用托伐普坦治療心衰合并完全性低鈉血癥的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦能有效的改善心衰患者血清鈉離子水平。該回顧性實(shí)驗(yàn)包括了30名患者，其中女性17名，平均年齡72±14歲。托伐普坦用量為15mg。治療開始時(shí)，血鈉的水平為129±3mmoL/L。治療開始的24h，血鈉水平出現(xiàn)了有意義的升高，這種作用一直持續(xù)到48h(24h血鈉水平為134±3mmoL/L;48h血鈉水平為135±3mmoL/L;P＞0.001)。同時(shí)，尿量在治療開始后出現(xiàn)了明顯的增加。并沒有發(fā)現(xiàn)血鉀水平及肌酐出現(xiàn)有意義的變化［4］。EVEREST 研究(The larger trial of tolvaptan is the Efficacy of Vaso－pressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)表明在進(jìn)入研究的4133名心衰患者中，托伐普坦可顯著的減輕體重，提高血清鈉離子濃度，保護(hù)腎臟功能，在短期內(nèi)改善呼吸困難等主要臨床癥狀。但在隨訪中發(fā)現(xiàn)，治療組和對(duì)照組間主要的終點(diǎn)全因病死率、心血管病死率和心衰住院率的復(fù)合終點(diǎn)無(wú)明顯差異，兩組間心衰惡化、心血管死亡和心血管死亡住院等次級(jí)終點(diǎn)也沒有明顯不同［3］。Gheorghiade等［5］在 319 例住院的心力衰竭患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的Tolvaptan二期臨床研究。與對(duì)照組比較，托伐普坦組呼吸困難癥狀的改善更加明顯(P=0.04)。68例伴有低鈉血癥的心力衰竭患者用藥后血鈉濃度迅速上升。門診階段，對(duì)照組與托伐普坦組之間心衰惡化時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組相比，托伐普坦組中尿素氮濃度升高(＞29mg/dL)的患者死亡率較低，托伐普坦組、對(duì)照組的尿素氮升高患者的死亡率分別為為10%、23%(P=0.07)。與對(duì)照組相比，托伐普坦組中全身重度充血的患者死亡率較低，托伐普坦組、對(duì)照組全身重度充血的患者死亡率分別為6%、18%(P=0.03)。最近的一個(gè)研究顯示，給予患有心力衰竭的兒童患者單一托伐普坦治療，可提高患兒的血鈉水平，同時(shí)增加24h尿量(P小于0.001)［6］。國(guó)內(nèi)也進(jìn)行了類似的托伐普坦治療低鈉血癥效果及安全性觀察，研究顯示在應(yīng)用托伐普坦的治療組，患者血清鈉離子濃度和血漿滲透壓的出現(xiàn)顯著升高，實(shí)驗(yàn)期間沒有發(fā)現(xiàn)高血鈉等不良反應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為托伐普坦可以明顯的提高血清鈉離子濃度，同時(shí)不引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床上可用于低鈉血癥的治療。

2 心衰合并腎功能不全

失代償性心力衰竭在臨床治療中常會(huì)合并有腎臟功能障礙，這就是我們通常說(shuō)的心腎綜合征I型。在日本，據(jù)估計(jì)急性心力衰竭患者中約有一半合并有腎臟功能的障礙。一些臨床研究認(rèn)為受損的腎臟功能可能會(huì)造成利尿劑效果的減退。腎臟功能和利尿劑的用量是影響利尿劑效果的兩個(gè)最重要的因素［7］。因此，面對(duì)合并腎臟功能受損的病人時(shí)，為了更好的消除水腫，我們通常會(huì)加大利尿劑的用量。但是，這種治療方法可能會(huì)讓患者陷入一個(gè)惡性循環(huán):大劑量的利尿劑會(huì)激活RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，造成腎臟血流的減少，影響腎臟功能。有研究證實(shí)，與速尿等傳統(tǒng)袢利尿劑相比，在心衰病人的治療中，托伐普坦在增加明顯尿量的同時(shí)不會(huì)減少腎臟血流，不會(huì)導(dǎo)致RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活［8］。

眾所周知，即使是合并腎衰的急性心衰的病人也需要盡快的消除水腫，而利尿劑是減輕水腫所必需的治療。但在一些案列中，靜脈利尿劑通過(guò)對(duì)腎臟直接或間接的影響造成了腎臟功能的下降。這也是目前治療心衰合并腎衰時(shí)遇到的一個(gè)困境。托伐普坦是一種新型利尿劑，與速尿相比不減少腎臟血流，不影響神經(jīng)激素系統(tǒng)和血壓。Tomoyuki Otsuka等人研究［9］證實(shí)，托伐普坦在治療充血性心力衰竭合并腎臟功能不全時(shí)，可以產(chǎn)生持續(xù)的利尿作用，減輕容量負(fù)荷，改善尿滲透壓，同時(shí)不會(huì)對(duì)腎臟功能造成影響。在有功能的腎臟，托伐普坦可以作用于腎皮質(zhì)集合管，有效的降低尿滲透壓，維持液體的滲透調(diào)節(jié)。該實(shí)驗(yàn)還觀察到，與托伐普坦一起使用時(shí)，速尿的治療效果得到了加強(qiáng)。雖然有研究發(fā)現(xiàn)在心衰病人中，托伐普坦可以增加腎臟血流，但在Tomoyuki Otsuka等人研究中卻并沒有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)在CDK5期的患者中，托伐普坦改善了患者血肌酐水平，研究者認(rèn)為這可能與托伐普坦改善了容量負(fù)荷，減輕水腫有關(guān)。Akihiro Shirakabe等［10］進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)心衰患者的研究，證明早期使用托伐普坦能夠在增加尿量的同時(shí)減少速尿的用量，阻止急性腎損傷進(jìn)一步惡化，改善短期和中期愈后。急性腎損傷會(huì)造成腎臟灌注不足，但在心衰時(shí)這點(diǎn)往往被忽略，人們會(huì)更加關(guān)注心輸出量的下降和容量負(fù)荷過(guò)重造成的水腫。腎靜脈壓力的增加和腎間質(zhì)壓力的增加可能是心衰時(shí)腎臟功能受損的主要原因。從這一機(jī)制出發(fā)，托伐普坦對(duì)腎功能的保護(hù)作用可能是由于其強(qiáng)有力的利尿作用，極大的增加了尿量，快速有效的減輕了腎臟充血。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組中，在托伐普坦治療的第4天和第14天時(shí)心肌損傷標(biāo)志物的水平出現(xiàn)了下降，提示托伐普坦可能有保護(hù)心肌的作用，但其機(jī)制及可靠性需要進(jìn)一步研究。為了進(jìn)一步研究托伐普坦治療效果，日本正在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(AQUAMARINE)來(lái)比較標(biāo)準(zhǔn)的利尿治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦和傳統(tǒng)治療策略在治療心衰合并腎功能不全患者時(shí)的有效性和安全性。選擇這部分患者作為目標(biāo)人群是十分具有挑戰(zhàn)性的，在以往的研究中，這部分人群不光有利尿劑抵抗的問(wèn)題，還存在住院時(shí)間長(zhǎng)、再住院率高、住院期間死亡率高等問(wèn)題。

3 心衰合并利尿劑抵抗

在心衰的治療中，利尿劑是基石。正確的使用利尿劑可有效緩解容量負(fù)荷過(guò)重的狀態(tài)，增加水鈉排泄，改善呼吸困難等臨床癥狀和生活質(zhì)量。但利尿劑抵抗可能會(huì)出現(xiàn)在部分患者的治療過(guò)程當(dāng)中，特別是在心功能Ⅲ至Ⅳ級(jí)的心衰患者中，發(fā)生利尿劑抵抗的可能性更高。急性失代償性心力衰竭中，出現(xiàn)利尿劑抵抗的比例甚至到達(dá)30%［11］。利尿劑抵抗的定義是指，在排除其他繼發(fā)因素如血壓下降、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等后，尚未達(dá)到減輕水腫的治療目前，利尿劑的利尿作用出現(xiàn)減弱或消失的臨床癥狀［12］。利尿劑抵抗一旦發(fā)生，不能有效減輕容量負(fù)荷，患者臨床癥狀加重，患者預(yù)后差，死亡率明顯增加。

目前認(rèn)為產(chǎn)生利尿劑抵抗的原因主要是:①慢性心衰時(shí)心肌收縮力減弱，引起血管加壓素分泌增加，腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的重吸收增加，導(dǎo)致水鈉潴留，引起高容量性稀釋性低鈉血癥;②心衰患者長(zhǎng)期使用袢利尿劑，引起遠(yuǎn)離袢利尿劑作用部位的遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞代償性肥大，增加腎臟重吸收;③使用呋塞米等短效利尿劑后出現(xiàn)利尿后鈉潴留，以上均是產(chǎn)生利尿劑抵抗的原因。在應(yīng)對(duì)利尿劑抵抗時(shí)，通常會(huì)限制鹽攝入、合用靜脈袢利尿劑、袢利尿劑和噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用等方法，來(lái)達(dá)到減少利尿劑抵抗的作用。但是上述方法作用有限，且大劑量的袢利尿劑會(huì)造成腎臟功能的損害、低鈉血癥等嚴(yán)重的不良事件。托伐普坦作為一種特異性、選擇性抗利尿激素拮抗劑，從機(jī)制上來(lái)說(shuō)當(dāng)傳統(tǒng)利尿劑利尿效果減弱或消失時(shí)，其利尿作用仍不受影響。國(guó)內(nèi)已經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)，托伐普坦取得良好的療效，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂及肝腎功能的惡化。目前仍需評(píng)估心衰合并利尿劑抵抗時(shí)托伐普坦治療的有效性和安全性。

4 心衰合并心肌梗塞

急性心肌梗塞常會(huì)發(fā)展為充血性心力衰竭。并發(fā)急性心衰會(huì)加重患者呼吸困難的癥狀，降低左室射血功能、增加死亡率。治療上常使用袢利尿劑減輕肺淤血的癥狀。如上所述，袢利尿劑可以增加血鈉排泄，降低容量負(fù)荷，但這也導(dǎo)致了血鈉水平的降低和RAAS系統(tǒng)的激活。目前認(rèn)為，RAAS系統(tǒng)的激活會(huì)加速心肌重構(gòu)，造成腎臟功能損害。Takanori Yamazaki等［13］對(duì)托伐普坦治療急性心梗合并心衰進(jìn)行了相關(guān)研究。研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用托伐普坦或速尿聯(lián)合使用托伐普坦可以一定程度上減輕心肌梗塞引起的間質(zhì)纖維化，防止心室重構(gòu)。通過(guò)抑制梗死區(qū)域巨噬細(xì)胞的滲出和MCP－1的表達(dá)，托伐普坦還具有一定的抗炎作用。該研究發(fā)現(xiàn)在速尿聯(lián)合托伐普坦治療后，左室射血分?jǐn)?shù)顯著改善。該實(shí)驗(yàn)初步證明了托伐普坦在急性心肌梗塞治療中的作用，但其抗纖維化的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

盡管我們已經(jīng)制定了很多治療方法來(lái)減少心衰對(duì)患者健康的不利影響，與心衰相關(guān)的死亡率和再入院率卻越來(lái)越高。由于傳統(tǒng)利尿劑的限制，在治療中會(huì)出現(xiàn)低鈉血癥、電解質(zhì)紊亂、腎功能損害、利尿劑抵抗等嚴(yán)重問(wèn)題。托伐普坦能在不降低血鈉濃度的情況下增加尿排泄，顯著減輕容量負(fù)荷，在常規(guī)的袢利尿劑作用不佳時(shí)仍效果明顯，且不會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、腎臟功能和電解質(zhì)造成不良影響。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)，雖然不能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但短期應(yīng)用托伐普坦可以改善大部分心衰患者的臨床癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量，降低肺毛細(xì)血管楔壓，改善血流動(dòng)力學(xué)，具有良好的升高血清鈉離子濃度的作用。目前國(guó)際上兩項(xiàng)針對(duì)心衰時(shí)托伐普坦優(yōu)化應(yīng)用的研究正在進(jìn)行，其結(jié)果會(huì)幫助我們對(duì)心衰治療時(shí)托伐普坦的應(yīng)用有更好的了解。

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