術(shù)后認(rèn)知功能障礙與星形膠質(zhì)細(xì)胞

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1008-7044(2015)02-0210-03

DOI: 10．14126/j．cnki．1008－7044．2015．02．067

【作者單位】1．2012年地方高校國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201210367010); 2．安徽省教育廳自然科學(xué)研究資助項(xiàng)目(KJ2011Z256 ); 3．蚌埠醫(yī)學(xué)院科學(xué)研究項(xiàng)目(BY0938)

【作者單位】1．蚌埠醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，安徽蚌埠233030; 2．蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉科，安徽蚌埠233004

【作者簡(jiǎn)介】徐鵬琛(1990－)，女，安徽淮南市人，大學(xué)。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指患者在麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知能力的減退、記憶受損、注意力不能集中、語(yǔ)言理解能力或社會(huì)行為能力減退等一系列大腦功能紊亂的癥狀。POCD可發(fā)生于各個(gè)年齡階層，但老年人更易患病且不易康復(fù)，可能與其本身就存在多種易感因素有關(guān)。這種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病不但延長(zhǎng)了病人術(shù)后恢復(fù)的時(shí)間，更增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率，對(duì)家庭以及社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并演變成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題 [1]。研究表明 [2]，POCD的病因主要有年齡、基礎(chǔ)疾病、麻醉，炎癥反應(yīng)等，其中炎癥反應(yīng)方面的神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常是由手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)中腦出血及再灌注等因素刺激中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌炎性因子引起。而星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AS)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)在數(shù)量上占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的大膠質(zhì)細(xì)胞，廣泛地分布于神經(jīng)元之間，不僅為神經(jīng)元提供能量和代謝的支持，而且在形成和維持血腦屏障、調(diào)節(jié)突觸可塑性等方面發(fā)揮重要作用 [3-4]。本文就近年來(lái)星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦認(rèn)知功能方面的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為POCD的研究及治療提供參考。

1　AS對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)、代謝及保護(hù)作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元及其突起之間的空隙幾乎全部由AS填充。AS的突起可直接聯(lián)系神經(jīng)元和毛細(xì)血管，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的能量?jī)?chǔ)備庫(kù)及營(yíng)養(yǎng)中心 [5]。而大腦的代謝量很大，約占全身的20%，當(dāng)能源耗竭時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞損傷很容易發(fā)生。葡萄糖由內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glucose transporter1，GLUT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體3 (GLUT3)轉(zhuǎn)運(yùn)入腦內(nèi)或直接進(jìn)入神經(jīng)元，為大腦活動(dòng)和代謝供能。在外界刺激如手術(shù)、病理因素的影響下，AS對(duì)葡萄糖的攝取障礙，則會(huì)導(dǎo)致能量代謝缺陷、神經(jīng)細(xì)胞損傷進(jìn)而造成認(rèn)知功能障礙。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)AS合成和分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子的能力隨著患者年齡的不斷增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。一旦生長(zhǎng)因子匱乏，AS對(duì)神經(jīng)元支持營(yíng)養(yǎng)能力也會(huì)相應(yīng)的下降，導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮功能喪失。手術(shù)、外傷等情況可加重神經(jīng)系統(tǒng)的這種退行性改變，引起認(rèn)知功能下降。

AS表面擁有多種神經(jīng)活性氨基酸的高親和載體，可以起到攝取、滅活和供給神經(jīng)遞質(zhì)的作用，例如谷氨酸就可以通過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)至AS內(nèi)，并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺。AS通過(guò)這一途徑滅活谷氨酸，限制了谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的興奮毒性作用，從而保護(hù)神經(jīng)元的功能 [6]。

2　AS對(duì)突觸形成及其可塑性的影響

在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，AS與突觸大量并存。之前人們普遍認(rèn)為AS是突觸部位的支持細(xì)胞、輔助細(xì)胞，主要起著從突觸間隙清除神經(jīng)遞質(zhì)和離子的作用。例如，AS可以分泌BDNF和GDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子支持神經(jīng)元的存活和促進(jìn)突觸生長(zhǎng)。但近期越來(lái)越多的體外實(shí)驗(yàn)證明，在一定條件下，AS的存在能夠?qū)⑸窠?jīng)元突觸的數(shù)量增加約七倍，并使得其神經(jīng)元量子的釋放提高12倍，這對(duì)于突觸間信息傳遞效能產(chǎn)生了巨大的影響。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元突觸受到AS信號(hào)的誘導(dǎo)逐步成熟且高效地傳遞神經(jīng)遞質(zhì)，AS就相當(dāng)于突觸構(gòu)成的一部分，在整個(gè)突觸信息傳遞過(guò)程中起著舉足輕重的作用。

突觸的可塑性是指突觸在一定時(shí)期一定條件下數(shù)目、結(jié)構(gòu)、功能的改變，它對(duì)大腦的識(shí)別、學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能非常重要。而AS可以通過(guò)改變突觸連接數(shù)目，增強(qiáng)突觸傳遞效能或者直接修飾神經(jīng)元樹(shù)突和軸突形態(tài)結(jié)構(gòu)等方式影響突觸的可塑性 [7-8]，進(jìn)而影響大腦的認(rèn)知功能。

3　AS的激活與中樞炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)

AS在各種物理因素、代謝及神經(jīng)損傷的刺激下會(huì)被激活，這一過(guò)程又稱(chēng)為反應(yīng)性星形膠質(zhì)化。AS激活并增生，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)增加、細(xì)胞體肥大、細(xì)胞分支增多、膠質(zhì)瘢痕形成等 [9-10]。已經(jīng)證實(shí)AS的反應(yīng)性增生可以清除損傷部位的神經(jīng)元和髓磷脂碎屑，把損傷區(qū)域包裹起來(lái)，從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中起到保護(hù)作用，減輕對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害。但單純的AS增生卻存在相反的副作用。在神經(jīng)細(xì)胞損傷時(shí)，膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)可在一定程度上被AS誘導(dǎo)使表達(dá)上調(diào)，出現(xiàn)胞體肥大，但細(xì)胞之間無(wú)覆蓋重疊;若損傷因素能夠及時(shí)得到控制，這一過(guò)程是可逆的。然而，若損傷持續(xù)，GFAP表達(dá)顯著提高、增殖的細(xì)胞重疊攙并伴隨嚴(yán)重彌漫性的膠質(zhì)增生時(shí)，其表達(dá)產(chǎn)物可與細(xì)胞外稠密的膠原共同構(gòu)成致密的膠質(zhì)瘢痕，成為阻礙軸突生長(zhǎng)發(fā)育的物理屏障，且其中的多種分子也對(duì)軸突生長(zhǎng)產(chǎn)生直接的生化抑制作用，進(jìn)而干擾殘存神經(jīng)元環(huán)路功能造成認(rèn)知功能障礙。

創(chuàng)傷、缺血、缺氧等手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)的因素可引起AS活化，特別是當(dāng)外傷引起炎癥反應(yīng)時(shí)，AS作為神經(jīng)免疫細(xì)胞被激活，同時(shí)合成并釋放多種炎性因子，如幾種白細(xì)胞介素IL-6、IL-1α和TNF-α等 [11]。這其中IL-6對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，但I(xiàn)L-1α、TNF-α等促炎因子可直接誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡、增加氧自由基和抑制神經(jīng)發(fā)生及海馬神經(jīng)元對(duì)乙酰膽堿的釋放，加重對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。IL-1還能夠誘導(dǎo)乙酰膽堿酯酶在神經(jīng)元的表達(dá)，并增強(qiáng)該酶的活性，分解作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿，使皮質(zhì)釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多，并最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生 [12]。這很可能是IL-1引起神經(jīng)退行性病變的機(jī)制之一。此外，IL-1和TNF-α也可以抑制谷氨酸鹽合成酶在AS中合成，阻止過(guò)多有興奮毒性的谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，破壞神經(jīng)元功能，這倒與上述的AS滅活谷氨酸途徑相互拮抗、相互抑制 [13-15]。另一方面，下丘腦、海馬等腦區(qū)去甲腎上腺素、多巴胺的代謝異常也可由外周或中樞的炎性介質(zhì)引起，提示AS激活后通過(guò)釋放包含細(xì)胞因子在內(nèi)的多種物質(zhì)參與POCD的發(fā)病機(jī)制。

在由手術(shù)等外傷引起的免疫反應(yīng)中，AS也可作為中樞的抗原提呈細(xì)胞，將其細(xì)胞膜上的MHCⅡ蛋白質(zhì)分子與外來(lái)抗原結(jié)合，呈遞給T淋巴細(xì)胞，起到免疫應(yīng)答作用。此外，AS在介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的啟動(dòng)和瀑布反應(yīng)中也被看作腦內(nèi)的免疫輔助細(xì)胞。

4　AS的神經(jīng)毒性作用

經(jīng)手術(shù)、應(yīng)激、創(chuàng)傷炎癥等引起的AS活化、Aβ淀粉樣蛋白沉積，可造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和一系列神經(jīng)退行性疾病 [16-17]。在損傷早期，反應(yīng)性AS通過(guò)增強(qiáng)能量代謝能力、清除自由基和興奮毒性物質(zhì)、調(diào)節(jié)PH值和細(xì)胞外離子(尤其是鉀離子)、釋放細(xì)胞因子和營(yíng)養(yǎng)成分等途徑，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，修復(fù)神經(jīng)元功能，發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用 [18]。但隨著疾病進(jìn)展，AS本身受到損傷，再加上炎癥反應(yīng)的刺激，容易過(guò)度表達(dá)并分泌一系列有害的炎癥分子，如IL-6、IL-1、TNF-α等，對(duì)神經(jīng)元有很大的毒性作用，使其慢慢凋亡。

活化的AS能夠分泌大量的一氧化氮(NO)，NO可以在一些炎性因子如IL-1的作用下大量生成，改變谷氨酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸的功能，使神經(jīng)元變性失活;相反的，在某些條件下，NO也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元上NMDA受體，降低鈣離子內(nèi)流毒性，保護(hù)神經(jīng)元。因此，AS通過(guò)NO的分泌而具有神經(jīng)毒性及神經(jīng)保護(hù)的雙向作用 [19-20]?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，AS對(duì)神經(jīng)元是起保護(hù)作用還是毒性作用取決于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的大小、方式、時(shí)間及細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境等眾多因素 [21]。若能積極探索利用AS的這種特性，將會(huì)給神經(jīng)創(chuàng)傷方面的治療帶來(lái)福音。

5　AS與血腦屏障的誘導(dǎo)形成

血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液的分界面，它限制血循環(huán)中一些毒素，代謝廢物等進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還可以阻擋一些手術(shù)中用藥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，如麻醉等，從而維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。AS的足突作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障的重要構(gòu)成成分，在解剖結(jié)構(gòu)上與血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)聯(lián)。而AS除了形成很多足突包裹毛細(xì)血管誘導(dǎo)血腦屏障生成、維持其形態(tài)外，還能釋放多種化學(xué)物質(zhì)，迅速調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。在病理狀態(tài)下，AS也能釋放細(xì)胞因子、ATP等多種生物活性物質(zhì)，增加血腦屏障的通透性 [22-23]。若大量外周血鐵離子在通透性增強(qiáng)的情況下大量進(jìn)入腦內(nèi)，便極有可能形成腦內(nèi)鐵沉積并損傷腦神經(jīng)，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，造成認(rèn)知功能障礙。

綜上所述，AS不僅在生理狀態(tài)下通過(guò)上述各種功能維持著血管、神經(jīng)元胞體、軸突和突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，而且在神經(jīng)損傷、神經(jīng)修復(fù)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中充當(dāng)著“雙刃劍”的重要角色。在損傷的早期，它們可以局限、分解、吞噬病變的神經(jīng)元，維護(hù)細(xì)胞的微環(huán)境等對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用，而在一些嚴(yán)重?fù)p傷如術(shù)后缺血，炎癥等病理?xiàng)l件下，AS大量增殖活化，形成膠質(zhì)瘢痕，分泌各種細(xì)胞因子阻礙神經(jīng)元與AS間的信號(hào)交流，影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，從而造成認(rèn)知功能障礙。在POCD的預(yù)防與治療過(guò)程中，AS都起著舉足輕重的作用，我們可以AS激活為靶點(diǎn)，從其影響的原因和機(jī)制中尋找POCD防治的新曙光。