Wnt/β-catenin 在成人急性白血病中的表達(dá)及相關(guān)性研究

李燕 楊濤 楊潔 羅建民 郝洪嶺 王素云 李杰 袁軍 王瑞倉(cāng) 陳華

白血病是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，是多種因素及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與、發(fā)生的復(fù)雜的過(guò)程。在我國(guó)的白血病發(fā)病幾率在各種腫瘤中占第6 位。白血病患者往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的貧血、出血、感染、發(fā)熱，同時(shí)患者也會(huì)出現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)的腫大和骨骼疼痛。在白血病患者中，成人急性白血病患者較多，同時(shí)造成成人急性白血病的病因較多，其中有病毒因素、化學(xué)因素、放射因素以及遺傳因素等。由于成人急性白血病的特點(diǎn)，起病急、預(yù)后差，如果沒(méi)有對(duì)患者采取及時(shí)積極有效的合理的措施對(duì)患者進(jìn)行治療，極有可能對(duì)患者各重要臟器功能造成重大影響，甚至危及生命。在以往的對(duì)成人急性白血病的研究中我們發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin 通道在成人急性白血病的發(fā)病以及發(fā)展過(guò)程中有著重要意義及相關(guān)性。Wnt/β-catenin 通道在成人急性白血病中的表達(dá)異常，往往會(huì)對(duì)成人急性白血病患者的白血病細(xì)胞造成較大影響，從而導(dǎo)致患者發(fā)生白血病相關(guān)癥狀并且導(dǎo)致癥狀的發(fā)展。文章從Wnt/βcatenin 與成人急性白血病之間的關(guān)系入手，討論了在成人急性白血病患者發(fā)病過(guò)程中的Wnt/β-catenin 表達(dá)以及相關(guān)性。

1 Wnt/β-catenin 的相關(guān)概念

Wnt 信號(hào)通道是因?yàn)閱?dòng)了Wnt 蛋白而得名的，這一信號(hào)通道主要包括3 條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通道:(1)Wnt 經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道;(2)Wnt-ca2 +途徑;(3)Wnt 細(xì)胞平面極化途徑，也就是JNK 信號(hào)途徑。目前研究比較多的是Wnt經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。也就是Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道。Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道對(duì)正常胚胎發(fā)育有非常重要的作用，Wnt/β-catenin 這一信號(hào)通道的激活，對(duì)于維持多種組織中的干細(xì)胞的穩(wěn)定增殖等方面起著至關(guān)重要的作用，已經(jīng)在人類胚胎干細(xì)胞、腸道干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等中觀察到Wnt/βcatenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道具有維持干細(xì)胞自我更新的作用，同時(shí)這一通路具有也抑制細(xì)胞分化的作用，促進(jìn)特定細(xì)胞增殖。從而認(rèn)為Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道在惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，在許多惡性腫瘤組織細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了Wnt 通路的異常表達(dá)，如肺癌、大腸癌、乳腺癌，惡性黑素瘤等，并認(rèn)為Wnt/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，涉及了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、凋亡以及細(xì)胞黏附等多個(gè)生理過(guò)程。除此之外，我們發(fā)現(xiàn)Wnt 蛋白在其他各類組織細(xì)胞中也有表達(dá)，作為Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)通道中的起始蛋白和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中非常重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，共同調(diào)控各種組織細(xì)胞的增殖、分化、遷移、凋亡重要的等生命活動(dòng)［1］。

研究表明過(guò)度表達(dá)的β-catenin 因子作為Wnt/βcatenin 信號(hào)傳導(dǎo)通道中的重要轉(zhuǎn)錄因子之一，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到極其關(guān)鍵的作用［2］。鄒外一等［3］認(rèn)為，β-catenin 是一種原癌基因，同時(shí)這種原癌基因擁有著較多種功能的細(xì)胞骨架蛋白，并且能夠與E-鈣黏蛋白相互作用，從而使同種類型的細(xì)胞進(jìn)行黏附，并且能夠在患者的腫瘤轉(zhuǎn)移以及對(duì)患者進(jìn)行侵襲的過(guò)程中起到重要作用。同時(shí)也能夠作為Wnt/β-catenin 細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的一種傳導(dǎo)通路，通過(guò)這種方式能夠讓一種重要的信號(hào)分子參與到細(xì)胞的異常增殖的過(guò)程中，從而導(dǎo)致患者腫瘤的形成。在正常人體中的βcatenin 表達(dá)往往會(huì)在細(xì)胞膜上，行使一種細(xì)胞之間的黏附作用。對(duì)于成人急性白血病患者而言，能夠通過(guò)β-catenin 的異常表達(dá)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞核內(nèi)的胞漿發(fā)生表達(dá)異常的情況，同時(shí)這種表達(dá)也能夠參與到細(xì)胞的異常增殖過(guò)程中，并且通過(guò)使細(xì)胞的異常增殖，導(dǎo)致在患者腫瘤的發(fā)展。當(dāng)β-catenin 基因不論是發(fā)生特異的突變還是是發(fā)生異常降解受阻時(shí)，那么細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin 基因會(huì)導(dǎo)致高表達(dá)的情況，使其酪氨酸磷酸化后，便和鈣黏蛋白-catenin 復(fù)合體解離，然后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，它作為信號(hào)傳導(dǎo)分子，通過(guò)Wnt 傳導(dǎo)通路使下游c-myc 等基因異常激活，并發(fā)生一些列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與腫瘤的產(chǎn)生。目前研究wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)通道在多種惡性血液病的發(fā)生發(fā)展中有重要的促進(jìn)作用，并且βcatenin 異常高表達(dá)與急性髓性白血病的低緩解率、預(yù)后較差緊密關(guān)聯(lián)。

在很多的惡性血液腫瘤中，如急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病等均發(fā)現(xiàn)了Wnt/β-catenin 通道的異常激活的現(xiàn)象。這一通路對(duì)腫瘤細(xì)胞具有重要的促進(jìn)增殖作用［4］。尤其對(duì)于成人急性白血病患者而言，Wnt/β-catenin 的表達(dá)也會(huì)在疾病的發(fā)生以及疾病發(fā)展過(guò)程中起到重要的作用。研究表明Wnts 蛋白是一系列含量豐富的半胱氨酸殘基的分泌性糖蛋白的總稱，具有高度保守的特點(diǎn)，而且發(fā)現(xiàn)約有19 種Wnt 蛋白成員存在于人和鼠類的組織細(xì)胞里［4］。它的長(zhǎng)度350 ～380 個(gè)氨基酸，能夠與細(xì)胞表面受體卷曲蛋白(frizzled，F(xiàn)Z)結(jié)合在一起，并同時(shí)結(jié)合低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP5/6)家族，這兩種重要的相關(guān)蛋白同時(shí)結(jié)合Wnt 蛋白，一起發(fā)揮作用，啟動(dòng)了Wnt 通道［5］。淋巴樣增強(qiáng)因子(lymphoid enhancer factor，LEF)/T 細(xì)胞因子(T-cell factor，TCF)作為一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子，被認(rèn)為是Wnt/β-catenin 通道的下游轉(zhuǎn)錄因子之一。即β-catenin 因子進(jìn)入細(xì)胞核后，然后與細(xì)胞因子TCF 上的高遷移族(high mobilitygroup，HMG)盒和轉(zhuǎn)錄因子LEF 緊密結(jié)合，并和細(xì)胞內(nèi)的其他轉(zhuǎn)錄因子共同作用而解除LEF/TCF因子的抑制作用，使β-catenin 因子高表達(dá)，從而特異地啟動(dòng)并且激活眾多相關(guān)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，并進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化等。

2 Wnt/β-catenin 在成人急性白血病患者中的表達(dá)

目前研究發(fā)現(xiàn)β-catenin 因子在一些實(shí)體腫瘤的細(xì)胞中的細(xì)胞核內(nèi)的異常定位及高表達(dá)與惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、黏附、轉(zhuǎn)移等密切關(guān)聯(lián)［6］。它的作用機(jī)制在實(shí)體腫瘤中(如結(jié)腸癌、肝癌、黑色素瘤等)得到了廣泛研究。我們發(fā)現(xiàn)β-catenin 的異常高表達(dá)及其Wnt/β-catenin 通道的異常激活與實(shí)體腫瘤的發(fā)病有密切聯(lián)系［7－9］。但是β-catenin 因子在惡性血液腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)情況的相關(guān)研究較少，有些研究也證實(shí)了Wnt 信號(hào)通道參與了造血細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖等過(guò)程［10］。因此，我們認(rèn)為惡性血液腫瘤細(xì)胞中可能存在β-catenin 因子的異常定位及異常高表達(dá)，并且存在Wn 信號(hào)通道的異常激活。Wn 信號(hào)通道的激活在造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育中也起到非常重要的作用［11］。因此推測(cè)在白血病中可能也有β-catenin 的異常表達(dá)。

在鄒外一等［3］的研究中我們發(fā)現(xiàn)急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株、急性T 淋巴母細(xì)胞白病細(xì)胞株以及彌散性大B 細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞株都會(huì)存在有β-catenin 表達(dá)豐富的情況，但β-catenin 蛋白在慢粒急變細(xì)胞細(xì)胞株以及Burkiit 淋巴瘤細(xì)胞細(xì)胞株的表達(dá)較好。通過(guò)這種情況我們可以發(fā)現(xiàn)β-catenin 和TCF 在失活的狀態(tài)下能夠明顯的抑制急性T 淋巴母細(xì)胞白病細(xì)胞株的克隆增殖以及分化。而王韞秀等［12］的研究也證明了這一點(diǎn)。同時(shí)對(duì)于成人急性白血病患者而言，白血病細(xì)胞中的β-catenin 蛋白發(fā)生增多的情況極有可能是由于出現(xiàn)了在Wnt/β-catenin 通道上表達(dá)出現(xiàn)了異常。在急性髓系白血病中發(fā)現(xiàn)了β-catenin 及cyclin D1 轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)，胞漿內(nèi)異常高表達(dá)的β-catenin因子可能轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，發(fā)生異常定位，通過(guò)一系列其他轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的協(xié)同作用，進(jìn)而促進(jìn)了此通道下游靶基因cyclinD1 的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的異常調(diào)控，并參與調(diào)節(jié)了細(xì)胞的異常增殖與分化。加速了細(xì)胞從G1期向S 期的進(jìn)展。我們認(rèn)為β-catenin 因子在急性髓系白血病細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄水平的增高，進(jìn)而使其蛋白水平也同時(shí)增高，幫助我們進(jìn)一步揭示β-catenin 因子在急性髓系白血病發(fā)病機(jī)制中的作用。

國(guó)內(nèi)對(duì)4 種血液腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行研究，結(jié)果表明Wnt 異常信號(hào)的激活可能在Jurkat、Thp-1 這兩種血液腫瘤細(xì)胞株的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用［13］。Jurkat、Thp-1 細(xì)胞株的細(xì)胞核中有β-catenin 的表達(dá)，而在細(xì)胞膜及細(xì)胞漿中均未發(fā)現(xiàn)表達(dá)。而Daudi、K562 這兩種細(xì)胞株的細(xì)胞膜、細(xì)胞漿中均發(fā)現(xiàn)有βcatenin 基因的表達(dá)，但在細(xì)胞核中卻沒(méi)有β-catenin 的表達(dá)。從而認(rèn)為在前兩種血液腫瘤細(xì)胞株中，β-catenin 基因在細(xì)胞核中有異常高表達(dá)，并通過(guò)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子等的共同作用，使β-catenin 在細(xì)胞漿內(nèi)過(guò)度聚集導(dǎo)致過(guò)表達(dá)，從而使細(xì)胞異常調(diào)節(jié)、并發(fā)生異常定位，進(jìn)一步引起的下游靶基因的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致血液腫瘤發(fā)生。牛長(zhǎng)春［14］的研究表明，β-catenin 蛋白質(zhì)數(shù)量若沒(méi)有在正常的范圍內(nèi)，均會(huì)影響到正常細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致出現(xiàn)骨髓以及其他的造血組織中大量的白血病增殖并且積累，出現(xiàn)成人急性白血病的情況。

據(jù)研究表明，在一些急性白血病細(xì)胞株中，檢測(cè)到了β-catenin 基因的異常高表達(dá)，并進(jìn)一步說(shuō)明了βcatenin 因子可能在急性白血病細(xì)胞中異常激活了Wnt/β-catenin 通道，從而引起急性白血病的發(fā)生發(fā)展等［15］。

而另一份研究證實(shí)，Wnt 基因可以廣泛地表達(dá)在多種組織中，且具有高度的保守性，Wnt 信號(hào)一般不表達(dá)在正常的成熟細(xì)胞中，而表達(dá)在早期的細(xì)胞如干、祖細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中［16］。在Wnt 這一家族中，發(fā)現(xiàn)有Wnt1、Wnt2b、Wnt3a、Wnt5a 及Wnt10b 等因子與血液系統(tǒng)關(guān)系最為緊密。這些Wnt 家族中的重要家族成員，大部分可能具有癌基因的作用，如在泌尿腫瘤細(xì)胞株、白血病細(xì)胞株等中發(fā)現(xiàn)有異常高表達(dá)的情況。其中認(rèn)為Wnt5a 是Wnt 蛋白家族中至關(guān)重要的成員之一，它不僅參與了胚胎的發(fā)育過(guò)程，而且對(duì)細(xì)胞增殖、分化調(diào)控等生理過(guò)程有很重要的影響。另一份研究發(fā)現(xiàn)，Wnt5a 基因極其特殊，它既可能起到癌基因的作用，又可能起到抑癌基因的作用［16］。在急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株Jurkat 中Wnt5a 基因有高表達(dá)的現(xiàn)象，而在髓系白血病細(xì)胞株中，Wnt5a 基因的表達(dá)水平普遍較低。在髓系白血病細(xì)胞株中，如K562 及HL-60這兩種細(xì)胞株中并沒(méi)有檢測(cè)到Wnt5a 基因的表達(dá)，即有表達(dá)缺失，因此可以得出結(jié)論，Wnt5a 的低表達(dá)或表達(dá)缺失與髓系白血病的發(fā)病可能密切相關(guān)。那么Wnt5a 可能在髓系白血病中有抑癌基因的作用，并進(jìn)一步參與了急性髓系白血病的發(fā)生、發(fā)展。

目前研究已經(jīng)證實(shí)，Wnt5a 不僅可以激活Wnt/βcatenin 信號(hào)傳導(dǎo)通道，又能夠激活Wnt/Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)通道，但是Wt5a/Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)通道的研究目前不太清楚，存在很多的爭(zhēng)議，如Wnt5a 基因是否可以進(jìn)一步釋放Ca2+離子、Wnt5a 因子是否可以下調(diào)β-catenin 表達(dá)等。所以，Wnt5a 在不同的惡性腫瘤細(xì)胞中有不同的表達(dá)及其作用。我們研究發(fā)現(xiàn)在惡性血液病中，除了急性T 淋巴細(xì)胞白血病以外，Wnt5a 基因表達(dá)降低或是缺失，而在非惡性血液病中有廣泛的表達(dá)。所以Wnt5a 基因在不同的惡性血液病中的發(fā)揮著不同的作用機(jī)制，通過(guò)不同的傳導(dǎo)通路起作用，其確切的作用機(jī)制值得深入研究。

在髓細(xì)胞白血病細(xì)胞株中Wnt5a 基因大部分表達(dá)缺失，而外源性Wnt5a 還能夠激活K562 細(xì)胞株的Wnt5a/Ca2+傳導(dǎo)通道，誘導(dǎo)K562 細(xì)胞株向成熟的單核細(xì)胞分化。但是外源性Wnt5a 基因與K562 細(xì)胞W nt/β-catenin 作用關(guān)系不明確，需要進(jìn)一步研究并深入探討。

3 Wnt/β-catenin 與成人急性白血病的關(guān)聯(lián)性

成人急性白血病是我國(guó)一種較為常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，主要是由于克隆性的白血病細(xì)胞因增殖失控以及分化障礙和凋亡受阻等情況，在患者的骨髓中以及其他的造血組織中大量的增殖并且積累，同時(shí)浸潤(rùn)到患者的其他組織以及器官，并對(duì)患者的正常造血造成了抑制。急性白血病的發(fā)病機(jī)制是通過(guò)一系列特異的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子及其一些特定的轉(zhuǎn)錄因子的激活，使一些特定的信號(hào)通道異常激活導(dǎo)致白血病的發(fā)生。因此找到并研究成人急性白血病的相關(guān)發(fā)病機(jī)制就顯得尤為重要。Wnt/β-catenin 通道是在Wnt 通路中研究的較為清楚的路徑，它和眾多的實(shí)體瘤中的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。最近國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道，Wnt/β-catenin 通道可能參與了惡性血液病的發(fā)病，尤其是在成人急性白血病的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用［16－18］。

眾所周知，白血病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，需要腫瘤細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)傳導(dǎo)因子的共同參與，并且通過(guò)眾多的不同的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等活動(dòng)，然后異常激活一些特定的信號(hào)通道。研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin 通路中的一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的異常與白血病的發(fā)病密切相關(guān)［18］。一般在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體組織內(nèi)的Wnt/β-catenin 通道是處于靜止?fàn)顟B(tài)，基本沒(méi)有Wnt 信號(hào)，而腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子等會(huì)異常激活Wnt/β-catenin 這一通道，并導(dǎo)致β-catenin 因子的過(guò)度積累、聚集，進(jìn)而進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，異常激活Wnt/β-catenin 通道，并進(jìn)一步調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。我們發(fā)現(xiàn)Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)通道主要由經(jīng)典的傳導(dǎo)通道與非經(jīng)典的傳導(dǎo)通道組成，經(jīng)典的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通道，指的就是Wnt/β-catenin 傳導(dǎo)途徑，在此通道中，我們知道β-catenin 因子是非常重要的組成部分，如果機(jī)體組織內(nèi)出現(xiàn)β-catenin 因子的表達(dá)異常增高，一般會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。非經(jīng)典Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)通道一般有9 條傳導(dǎo)通道，在非經(jīng)典的Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)通道中，Wnt/Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)通道是最主要的，是由Wnt5a 及Wnt11b 來(lái)啟動(dòng)，此傳導(dǎo)通道一般是不依賴于β-catenin 因子的作用，也是一個(gè)非常復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

而對(duì)于成人急性白血病患者而言，王慧涵等［17］研究顯示，Wnt/β-catenin 通路對(duì)于HSC 的自我更新有著極高的重要性，同時(shí)Wnt/β-catenin 通路發(fā)生失控也很有可能是白血病干細(xì)胞發(fā)生的一個(gè)潛在機(jī)制。比較經(jīng)典的Wnt 信號(hào)通道通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄等一系列活動(dòng)，激活了因子β-catenin ，并且激活了下游的相關(guān)靶基因而發(fā)揮作用，據(jù)研究，相關(guān)的靶基因有c-myc、CCND1、MMP-7 和WISPI 等，這些相關(guān)基因參與了相關(guān)腫瘤的形成與發(fā)展［18－20］。李招權(quán)等［21］的研究表明，在成人急性白血病患者發(fā)病過(guò)程中，最主要經(jīng)歷的發(fā)病時(shí)期為急性變期，在患者急性變期中，β-catenin 在患者的粒-巨噬系統(tǒng)前體祖細(xì)胞中的表達(dá)呈現(xiàn)出一種明顯的增加趨勢(shì)，而李增軍等［22］研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin的異常高表達(dá)可能是CML(慢性粒細(xì)胞白血病)急性變中的重要機(jī)制之一。實(shí)時(shí)定量PCR 檢測(cè)了bcr/abl的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在急性變期的細(xì)胞株中bcr/abl 基因呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象。進(jìn)一步對(duì)β-catenin 及bcr/abl 基因的表達(dá)量進(jìn)行軟件分析，結(jié)論是β-catenin 及bcr/abl 基因之間存在一定的相關(guān)性。結(jié)論為β-catenin 與bcr/abl可能在CML 急性變中起協(xié)同作用，共同參與白血病的急性變。例如在麥玉潔［23］的研究中發(fā)現(xiàn)，Notch 以及sonic hedgehog 等信號(hào)的傳導(dǎo)通路，同時(shí)對(duì)于Flt-3 信號(hào)的異常強(qiáng)化也能夠?qū)nt 通路進(jìn)行激活，同時(shí)將βcatenin 通路進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定。但若Flt-3 信號(hào)發(fā)生了突變，也會(huì)導(dǎo)致β-catenin 信號(hào)的表達(dá)發(fā)生增強(qiáng)，同時(shí)會(huì)影響到信號(hào)下游的一些生物學(xué)相關(guān)活動(dòng)。

經(jīng)典Wnt 的通道激活的結(jié)果就是引發(fā)細(xì)胞核中β-catenin 的聚集，最終使β-catenin 與TCF/LEF 結(jié)合而激活TCF/LEF 的轉(zhuǎn)錄［24］，目前研究發(fā)現(xiàn)Wnt/βcatenin 通道的異常激活和許多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，常見(jiàn)于白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌等，這些腫瘤中均發(fā)現(xiàn)異常的Wnt/β-catenin 通道。由此可見(jiàn)，成人急性白血病的來(lái)源主要是由于白血病干細(xì)胞引起的，同時(shí)對(duì)于白血病干細(xì)胞而言，會(huì)有著和正常造血干細(xì)胞相似的分化增殖以及自我更新能力，但是白血病干細(xì)胞又有其自身獨(dú)特的細(xì)胞以及分子生物學(xué)的相關(guān)特點(diǎn)。從理論上而言，白血病干細(xì)胞是一種正常干細(xì)胞不正常擴(kuò)增導(dǎo)致的，而Wnt/β-catenin 通路正是白血病干細(xì)胞能夠產(chǎn)生以及增殖發(fā)展的重要因素之一。由此可見(jiàn)Wnt/β-catenin 與成人急性白血病有著極為重要的相關(guān)性，Wnt/β-catenin 就是成人急性白血病發(fā)生的主要條件。

惡性腫瘤一直困擾著人類的生產(chǎn)和生活，隨著惡性腫瘤發(fā)病率的逐年遞增，它的治療問(wèn)題引起了人們的廣泛重視。成人急性白血病在惡性血液病中較為常見(jiàn)，同時(shí)也會(huì)對(duì)患者各臟器造成極大的危害，甚至威脅到患者的生命。我們知道腫瘤細(xì)胞具有自我更新和多向分化等一系列干細(xì)胞特點(diǎn)，進(jìn)而造成了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、耐藥等一些列情況的出現(xiàn)。如何抑制腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞特性，從而消滅腫瘤干細(xì)胞，進(jìn)而治愈腫瘤，人們做了大量的研究。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在維持腫瘤干細(xì)胞的干細(xì)胞特性方面有著重要作用，不僅在實(shí)體瘤中起到了至關(guān)重要的作用，而且近些年的研究表明在惡性血液病中，Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道可能在血液腫瘤中的發(fā)生發(fā)展、增殖、分化、轉(zhuǎn)移等起到的關(guān)鍵作用［24］，故Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道可能會(huì)成為針對(duì)腫瘤細(xì)胞治療的新靶點(diǎn)，為惡性腫瘤的治療提供了嶄新的前景。

本文通過(guò)對(duì)Wnt/β-catenin 通路的概念以及特點(diǎn)進(jìn)行了分析，討論了對(duì)于成人急性白血病患者而言，Wnt/β-catenin 是如何表達(dá)的，一并討論了Wnt/β-catenin 通路與急性白血病發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，對(duì)于急性白血病的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，并進(jìn)行靶向治療以及疾病的預(yù)防都有非常重要意義。綜上，白血病作為一種遺傳異質(zhì)性惡性腫瘤，它的惡性增殖可以因多種生存信號(hào)傳導(dǎo)，并同時(shí)抑制白血病細(xì)胞中異?；罨腤nt /β-catenin 等多種信號(hào)具有潛在的靶向治療前景［25］。

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