內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)機(jī)制及其在炎癥性腸病中的作用

李 凱，吳正祥

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥230001

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類(lèi)胃腸道慢性免疫異常疾病，主要包括克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來(lái)，許多研究認(rèn)為是基因易感性人群中體內(nèi)腸道菌群和腸黏膜免疫應(yīng)答平衡失調(diào)及腸上皮功能障礙所引起［1］。腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells，IECs)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，損傷腸黏膜，影響IBD 發(fā)生。

1 IECs 與ERS

1.1 IECs 特點(diǎn) 腸上皮在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，其將共生菌群與宿主環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)，除了吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，IECs 能分泌多種激素和介質(zhì)。小腸隱窩中的潘氏細(xì)胞為小腸干細(xì)胞分化提供微環(huán)境，并且分泌大量的抗菌肽物質(zhì)，如溶解酵素、防御素、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等，這有利于宿主增強(qiáng)抗感染能力，同時(shí)參與共生菌群在腸道中定植［2］。腸上皮中的杯狀細(xì)胞主要分泌大量黏液素，形成了黏蛋白層，構(gòu)成了完整的腸內(nèi)屏障［3］。另外，IECs 通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子形成黏膜免疫系統(tǒng)抵御腸道菌群和毒素的侵襲，維持腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。黏液基因蛋白(MUC2)是杯狀細(xì)胞分泌的大分子物質(zhì)，是構(gòu)成腸道屏障的主要物質(zhì)，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［4］，MUC2-/-小鼠黏液屏障受損，腸道菌群直接同腸上皮接觸，侵入結(jié)腸隱窩，形成自發(fā)性結(jié)腸炎。因此，IECs 功能障礙或數(shù)量減少時(shí)，抗菌肽物質(zhì)分泌減少，腸黏液屏障被破壞，這是引起IBD 的一個(gè)重要因素。

1.2 ERS ERS 是指由于各種原因引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)不能正確折疊的一種病理過(guò)程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是合成蛋白質(zhì)及貯存Ca2+的主要場(chǎng)所，IECs 對(duì)環(huán)境因素改變特別敏感，當(dāng)處于高度無(wú)氧環(huán)境，高分子運(yùn)轉(zhuǎn)條件下，或暴露于微生物代謝產(chǎn)物和毒素等環(huán)境時(shí)，通過(guò)影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)加工、運(yùn)輸及Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，使未折疊蛋白過(guò)度蓄積，而誘發(fā)ERS，導(dǎo)致細(xì)胞損傷［5］。

此時(shí)，機(jī)體為減輕ERS 引起的細(xì)胞損害，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)損傷的抵抗力，將啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。UPR 指各種原因引起錯(cuò)誤折疊及未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積蓄，致使ERS 蛋白轉(zhuǎn)錄增加、其他蛋白翻譯減少、蛋白質(zhì)降解增多的一種反應(yīng)。UPR 能夠促使未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白正確折疊，從而維持IECs 生理功能正常。UPR 功能受損最終會(huì)影響潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的分泌功能，破壞腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，產(chǎn)生IBD［6］。

UPR 的激活主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)分子伴侶grp78和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上3 個(gè)跨膜感受蛋白感知ERS，分別為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜激酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase related-like ER kinase，PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)，及它們各自下游的轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1、AFT4、AFT6［7］。生理狀態(tài)下，IRE1、PERK、ATF6 與grp78 結(jié)合處于無(wú)活性狀態(tài)。應(yīng)激時(shí)，未折疊蛋白增多，grp78 解離后與未折疊蛋白結(jié)合，引起IRE1、PERK、ATF6 的活化及釋放。IRE1 在腸上皮中特異性表達(dá)，ERS 時(shí)，IRE1 通過(guò)激酶結(jié)構(gòu)域啟動(dòng)磷酸化，形成二聚體，并激活內(nèi)切核糖核酸酶，將XBP1 的mRNA(Xbp1u)移碼剪接成為具有活性的Xbp1s，激活UPR［8］。同時(shí)，ERS 還激活調(diào)節(jié)性IRE1 依賴(lài)衰解(RIDD)作用，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)mRNAs 選擇性降解，這有利于減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)擔(dān)，減輕ERS［9］。ATF6是一種Ⅱ型跨膜蛋白，當(dāng)發(fā)生蛋白錯(cuò)誤折疊后，ATF6首先被高爾基體上的S1P和S2P 蛋白酶水解，釋放出胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的ATF6f 或ATF6p50，它們能改變胞核的位置，從而激活UPR 靶基因，如grp78、grp94 和P58IPK［7］。PERK 屬于絲/蘇蛋白激酶，當(dāng)產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的時(shí)候，其通過(guò)絲氨酸磷酸化激活延長(zhǎng)起始因子eIF2α，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)翻譯，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白質(zhì)合成。與此同時(shí)，ERS 相關(guān)蛋白表達(dá)卻上調(diào)，這與應(yīng)激蛋白mRNAs 基因上的某些特殊結(jié)構(gòu)有關(guān)，如5-非編碼區(qū)的上游開(kāi)放閱讀框架。這些特殊結(jié)構(gòu)使應(yīng)激相關(guān)蛋白逃避eIF2α 磷酸化后的合成抑制作用而得以?xún)?yōu)先翻譯。ATF4 是上述過(guò)程的關(guān)鍵因子，它上調(diào)了eIF2α 磷酸化時(shí)應(yīng)激蛋白mRNAs 的翻譯水平。另外，ATF4 還介導(dǎo)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化應(yīng)激、谷胱甘肽的生物合成等過(guò)程［7］。

1.3 ERS 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 當(dāng)ERS 過(guò)于劇烈，UPR不足以完全代償緩解細(xì)胞損害，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，UPR 將激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡途徑主要包括:(1)PERK-eIF2α-ATF4 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡蛋白CHOP 合成;(2)IRE1 招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)，與激酶凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ASK1)形成IRE1-TRAF2-ASK1 復(fù)合物，激活JNK 凋亡途徑;(3)Bax/Bcl2 促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，協(xié)助細(xì)胞凋亡;(4)caspase 家族促凋亡作用，caspase 促凋亡機(jī)制尚不明確，可能是caspase-12 活化后進(jìn)一步激活caspase-9、caspase-3、效應(yīng)caspase 切割多ADP 聚合酶和其他細(xì)胞內(nèi)底物，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［10-11］。細(xì)胞凋亡是ERS 過(guò)強(qiáng)時(shí)一種保護(hù)機(jī)制，其清除多余的受損細(xì)胞，有利于減少組織損傷。

2 ERS 與IBD 的發(fā)生

正常狀態(tài)下，XBP1 處于低豐度(豐度指基因在一個(gè)基因組中的數(shù)量)，這意味著XBP1 功能僅有微小變化時(shí)，IECs 也極易產(chǎn)生ERS。Kaser 等［12］發(fā)現(xiàn)，敲除IECs Xbp1 的小鼠發(fā)生了與人類(lèi)IBD 相似的回腸炎。同時(shí)，Xbp1-/-小鼠IECs grp78 表達(dá)水平增加，表明發(fā)生了ERS。最終小鼠IECs 中成熟潘氏細(xì)胞數(shù)減少，殘余的潘氏細(xì)胞分泌抗菌肽物質(zhì)不足，導(dǎo)致腸道抗菌功能受損。另一方面，杯狀細(xì)胞數(shù)量也減少近30%，引起腸道黏液屏障損害。XBP1 缺陷還使JNK 磷酸化和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1 分泌過(guò)多，使IECs 對(duì)微生物或細(xì)胞因子敏感性增加而產(chǎn)生炎癥。通過(guò)病理活檢發(fā)現(xiàn)XBP1-/-小鼠存在隱窩缺陷，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)及潰瘍形成更能加以證實(shí)ERS 與IBD相關(guān)。

在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)中，野生型結(jié)腸炎小鼠發(fā)生ERS，grp78、ATF4、CHOP及XBP1 表 達(dá) 增 加［13］。與ATF6α+/-小 鼠 相 比，ATF6α-/-小鼠由于UPR 信號(hào)通路異常，使上皮細(xì)胞凋亡信號(hào)被激活，最終grp78、grp94 和P58IPK表達(dá)減少，細(xì)胞凋亡增加，表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腸上皮黏膜損害。與同窩對(duì)照的野生型小鼠相比，P58IPK-/-小鼠grp78、IRE1 磷酸化、CHOP 水平上調(diào)，也出現(xiàn)更嚴(yán)重的黏膜損害，同時(shí)伴有杯狀細(xì)胞減少，炎癥浸潤(rùn)更深。因此，UPR 對(duì)于IECs ERS 至關(guān)重要，其通路信號(hào)受損將加重結(jié)腸炎癥。

Heazlewood 等［14］用ENU 誘導(dǎo)兩株老鼠(Winnie株和Eeyore 株)產(chǎn)生自發(fā)性結(jié)腸炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩株老鼠的Muc2 基因均發(fā)生錯(cuò)義突變。兩株老鼠的Muc2生物合成發(fā)生改變，Muc2 蛋白前體錯(cuò)誤折疊并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡內(nèi)異常積聚，成熟Muc2 貯存減少，杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白數(shù)目也明顯減少。這些超微結(jié)構(gòu)和生物合成改變都說(shuō)明發(fā)生了ERS。這更進(jìn)一步證明錯(cuò)誤折疊蛋白與ERS 及IBD 之間的緊密關(guān)系。

除動(dòng)物模型外，在人體研究中也發(fā)現(xiàn)了ERS 與IBD 聯(lián)系的相關(guān)證據(jù)。有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)指出活動(dòng)期CD 患者腸上皮中g(shù)rp78 表達(dá)和XBP1 剪接高于正常對(duì)照人群，認(rèn)為這與IECs 表面的ATP 結(jié)合盒G2(ABCG2)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白錯(cuò)誤折疊后水平下調(diào)有關(guān)［15］。另外一項(xiàng)研究中，與健康對(duì)照比較，UC 患者的非炎癥結(jié)腸黏膜組織中XBP1 剪接、IRE1 活化大幅度增多，應(yīng)激蛋白grp78、grp94 表達(dá)也均增多。結(jié)果表明，UC 的腸上皮中存在大量的ERS，其甚至可以發(fā)生于非炎癥組織，而健康對(duì)照組中卻未發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明ERS 可作為UC的一般特征［16］。

3 ERS 在IBD 中的基因?qū)W研究

基因相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)XBP1 基因座突變導(dǎo)致連鎖不平衡反應(yīng)缺失與IBD 發(fā)生有關(guān)。在XBP1 基因深度測(cè)序?qū)嶒?yàn)中，IBD 患者XBP1 基因座上SNP(指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異)大約是健康對(duì)照組的3倍，并且非同義SNP(nsSNPs)幾乎只存在于IBD，健康對(duì)照組基本沒(méi)有。推斷XBP1 基因座是IBD 的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，XBP1 基因突變?cè)黾覫BD 易感性［12］。

前梯度同源蛋白2(AGR2)是一種二硫鍵異構(gòu)酶，能促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)黏蛋白二硫鍵正確折疊。AGR2 基因變異造成蛋白錯(cuò)誤折疊，引起ERS，黏蛋白合成減少，促進(jìn)IBD 發(fā)生。IBD 患者中，AGR2 蛋白表達(dá)水平下調(diào)［17］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AGR2-/-小鼠腸上皮發(fā)生ERS，最終發(fā)展為以肉芽腫特點(diǎn)為主的回腸結(jié)腸炎，其大腸炎癥病理特征與人類(lèi)IBD 相似［18］。

4 ERS 與固有免疫、上皮細(xì)胞自噬

固有免疫應(yīng)答在IBD 發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Richardson 等［19］在研究秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)固有免疫應(yīng)答能誘導(dǎo)ERS 發(fā)生，XBP1 能夠保護(hù)機(jī)體避免免疫應(yīng)答帶來(lái)的損害。腸道炎癥時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，腸上皮中炎癥細(xì)胞分泌多種炎癥因子，不同程度誘導(dǎo)或抑制ERS。IL-10 是IBD 時(shí)重要的抗炎癥因子，實(shí)驗(yàn)表明，與野生型小鼠比較，IL-10-/-小鼠發(fā)生慢性腸道炎癥時(shí)，腸上皮中g(shù)rp78 表達(dá)增多。認(rèn)為IL-10 調(diào)節(jié)p38 信號(hào)通路抑制ATF6 轉(zhuǎn)錄，減緩ERS。相反，某些促炎癥因子如TNF-α 卻誘導(dǎo)ERS［20］。因此，炎癥因子與ERS 相互作用共同影響IBD 的發(fā)生。

自噬是細(xì)胞處于應(yīng)激或感染時(shí)，細(xì)胞自我吞噬引起胞內(nèi)組分分解代謝過(guò)程，其最主要特點(diǎn)就是自噬體形成，它能通過(guò)溶酶體機(jī)制來(lái)降解其所包裹的內(nèi)容物。Cadwell 等［21］報(bào)道在CD 中，自噬體基因ATG16L1 純合子變異使潘氏細(xì)胞中形態(tài)異常的蛋白顆粒蓄積，導(dǎo)致蛋白顆粒分泌途徑受損和高水平的炎癥反應(yīng)。這說(shuō)明IECs 自噬過(guò)程能夠維持胃腸穩(wěn)態(tài)，減少I(mǎi)BD 易感性。

有研究認(rèn)為，ERS 是自噬激活的因素，Ogata 等［22］發(fā)現(xiàn)，IRE1 缺陷的細(xì)胞或給予JNK 抑制劑的細(xì)胞中，ERS 誘導(dǎo)自噬受抑制，而PERK 缺陷的細(xì)胞或敲除ATF6 的細(xì)胞受到ERS 后仍發(fā)生自噬，表明IRE1-JNK通路是激活自噬過(guò)程的關(guān)鍵。另外，有證據(jù)表明CHOP、ATF4 能夠上調(diào)自噬基因的轉(zhuǎn)錄［23］。ATG7 是參與自噬體合成的一個(gè)重要蛋白，自噬受損時(shí)，ATG7蛋白受抑制，引起ERS，ATG7 表達(dá)恢復(fù)后，ERS 減輕［24］。推測(cè)自噬與ERS 具有協(xié)同作用，UPR 時(shí)，自噬可以作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解過(guò)程的補(bǔ)充。自噬功能受損使IECs 對(duì)ERS 易感性增加，影響IBD 發(fā)生。

5 ERS 與IBD 的治療

由于IECs 極易受ERS 的影響，導(dǎo)致腸內(nèi)炎癥，因此，若能通過(guò)減輕ERS 和改善UPR 功能來(lái)修復(fù)腸上皮功能，恢復(fù)腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這有可能為IBD 治療提供新的方向。Cao 等［13］在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?duì)小分子伴侶物質(zhì)?；侨バ軜幽懰?TUDCA)和4-丁酸苯酯(PBA)的功能進(jìn)行研究，分別給予Atf6α-/-、P58IPK-/-、野生型3株結(jié)腸炎小鼠口服TUDCA 或PBA 其中一種，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 株老鼠IECs 中ERS 減輕，炎癥均明顯緩解，最后實(shí)驗(yàn)人員將結(jié)果與接受吡羅昔康來(lái)誘導(dǎo)緩解的IL-10-/-小鼠作對(duì)照，發(fā)現(xiàn)治療效果基本相同。這些數(shù)據(jù)指出，小分子伴侶促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)正確折疊，減輕ERS，由此來(lái)緩解實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的腸內(nèi)炎癥。

谷氨酰胺是人體非必需氨基酸，有人用谷氨酰胺治療三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠后，小鼠結(jié)腸炎癥減輕，ERS 標(biāo)記物ATF6、ATF4、CHOP 表達(dá)下調(diào)，IRE1 磷酸化水平和XBP1 剪接也減少，表明谷氨酰胺能抑制ERS 和細(xì)胞凋亡［25］。目前對(duì)ERS 在IBD 中研究尚少，也沒(méi)有ERS 相關(guān)藥物用于IBD 臨床治療，因此，通過(guò)調(diào)控ERS 及UPR 通路治療IBD 具有廣泛的應(yīng)用前景。

多個(gè)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)、人體研究及基因研究表明［12-18］，ERS 在維持胃腸穩(wěn)態(tài)過(guò)程中具有重要意義。當(dāng)ERS 過(guò)于劇烈或UPR 功能障礙時(shí)，將激活細(xì)胞凋亡途徑，引起IECs 數(shù)目減少和功能障礙，損害腸黏膜，是人類(lèi)IBD 炎癥的重要原因。機(jī)體固有免疫、自噬過(guò)程與ERS 共同作用，影響IBD 發(fā)生。ERS 相關(guān)炎癥機(jī)制不僅有助于理解IBD 發(fā)病基礎(chǔ)，也為將來(lái)治療IBD提供有效方法。

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