醫(yī)藥合同研究組織經(jīng)濟(jì)倫理問題研究

廖成娟

（廣州醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，廣東 廣州 510182）

● 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì) ●

醫(yī)藥合同研究組織經(jīng)濟(jì)倫理問題研究

廖成娟

（廣州醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，廣東 廣州 510182）

結(jié)合當(dāng)前國際醫(yī)療服務(wù)貿(mào)易中合同研究組織（CRO）發(fā)展現(xiàn)狀，以委托代理理論為基礎(chǔ)，分析其中存在的經(jīng)濟(jì)倫理問題，包括信息不對(duì)稱造成委托代理雙方的道德風(fēng)險(xiǎn)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)與信息歸屬風(fēng)險(xiǎn)、臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的倫理責(zé)任分擔(dān)三個(gè)方面。提出建立國際性的行業(yè)協(xié)會(huì)，同時(shí)完善發(fā)展中國家相關(guān)法律和機(jī)構(gòu)的建議。

合同研究組織；委托代理；經(jīng)濟(jì)倫理

合同研究組織CRO（Contract Research Organization）是一種學(xué)術(shù)性或者商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。申辦者可以委托其執(zhí)行臨床試驗(yàn)中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須做出書面規(guī)定[1]。CRO是當(dāng)前國際醫(yī)藥研發(fā)外包的常用模式，一般是制藥公司作為發(fā)包方將相關(guān)業(yè)務(wù)外包給從事該項(xiàng)業(yè)務(wù)的承包方CRO公司。CRO涉及的業(yè)務(wù)范圍非常廣泛，主要包括早期藥物發(fā)現(xiàn)、藥品的毒性、劑型和配方等藥品開發(fā)工作、I-IV期臨床試驗(yàn)及其管理、生物統(tǒng)計(jì)與臨床文件的提供、新藥申請(qǐng)與咨詢、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)與新藥的市場(chǎng)開發(fā)等。

CRO公司能幫助制藥企業(yè)節(jié)省研發(fā)經(jīng)費(fèi)，同時(shí)縮短新藥上市時(shí)間，提升其核心競(jìng)爭(zhēng)力。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球新藥開發(fā)三分之一的工作由CRO公司承擔(dān)。2013年全球CRO市場(chǎng)達(dá)到500億美元，約占研發(fā)總投入的30%，年復(fù)合增長(zhǎng)率在15%到18%之間[2]。新藥開發(fā)中臨床試驗(yàn)與倫理問題緊密相關(guān)，當(dāng)新藥研發(fā)作為制藥行業(yè)全球價(jià)值鏈中一個(gè)重要環(huán)節(jié)外包出去時(shí)，受各國的經(jīng)濟(jì)制度、法律環(huán)境、臨床試驗(yàn)的倫理準(zhǔn)則等影響，由此引發(fā)相關(guān)經(jīng)濟(jì)倫理問題，成為開展CRO業(yè)務(wù)必須加以重視的部分。

1 醫(yī)藥研發(fā)外包委托代理機(jī)制中的道德風(fēng)險(xiǎn)

醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中的發(fā)包方制藥企業(yè)與承包方CRO公司屬于非信息對(duì)稱的委托代理關(guān)系。在確立委托代理關(guān)系之前，委托人需要花費(fèi)時(shí)間、金錢與人力搜尋相關(guān)信息確定符合要求的代理人。代理人為獲得建立委托代理關(guān)系，可能會(huì)隱瞞不利于委托方的相關(guān)信息，由此帶來信息劣勢(shì)方的損失，造成逆向選擇。委托人與代理人基于契約性的合約建立委托代理關(guān)系，委托人以合約為基礎(chǔ)要求代理人按照其意圖與利益采取行動(dòng)。在制藥企業(yè)尋找CRO公司過程中，在非信息對(duì)稱的情況下，委托人無法獲得代理人的全部信息，也不能直接觀測(cè)代理人執(zhí)行合約的行為，只能通過一些變量來觀測(cè)代理人的行為，且這些變量由代理人的行動(dòng)及其它外生因素共同決定。代理人利用其信息優(yōu)勢(shì)，在行動(dòng)過程中出于自身利益的考慮，可能會(huì)忽略契約的約定及委托人的利益與意圖，甚至采取違背委托人利益的行為，由此產(chǎn)生道德風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)是垂直型跨國合作研發(fā)，發(fā)包方一般是歐美等發(fā)達(dá)國家的制藥企業(yè)，承包方以新興發(fā)展中國家如中國、印度等國的CRO公司為主。經(jīng)濟(jì)制度與法律環(huán)境的差異，增加制藥公司找到相宜CRO公司的難度，加上雙方之間的信息不對(duì)稱產(chǎn)生的“逆向選擇”甚至可能導(dǎo)致某些制藥企業(yè)錯(cuò)誤的選擇低素質(zhì)的CRO公司。制藥企業(yè)建立企業(yè)信息系統(tǒng)與完善的CRO公司甄別機(jī)制相當(dāng)重要。

制藥公司和CRO企業(yè)的信息不對(duì)稱是雙向的，不僅制藥企業(yè)在選擇外包業(yè)務(wù)對(duì)象時(shí)存在逆向選擇，CRO企業(yè)承接研發(fā)外包業(yè)務(wù)時(shí)也因非信息對(duì)稱，會(huì)承接一些存在倫理爭(zhēng)議的業(yè)務(wù)。出于規(guī)避本國新藥臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)倫理制度限制的考慮，為了獲取更廣泛的臨床試驗(yàn)人群，跨國制藥公司將新藥研發(fā)相關(guān)工作外包給發(fā)展中國家的CRO企業(yè)。在美國，根據(jù)美國食品和藥物管理局FDA（Food and Drug Administration）新藥申請(qǐng)規(guī)定，在進(jìn)行臨床前藥物毒理學(xué)試驗(yàn)之前，制藥企業(yè)應(yīng)該向FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)，由FDA審查評(píng)估這個(gè)新藥是否適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，如該申請(qǐng)?jiān)?0日未被FDA駁回，則該申請(qǐng)可視為有效，可以開展人體試驗(yàn)。所有的臨床方案須經(jīng)機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì)（Institutional Review Board, IRB）審查和通過，且每年須向FDA與IRB匯報(bào)一次臨床試驗(yàn)的進(jìn)程與結(jié)果。在2013年之前，在印度只要經(jīng)過制藥公司組成的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)就能開展新藥的臨床試驗(yàn)。相對(duì)寬松的臨床試驗(yàn)管理制度、低成本和大量的研究參與者，使得印度成為英國、美國和歐洲等大型跨國制藥公司開展新藥研發(fā)外包的首選之地。印度在2005年到2012年之間，印度進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，高達(dá)2868人死亡，其中89人的死亡直接歸因于此類試驗(yàn)，但只有45例死亡案例得到了賠償[3]。

合同訂立之后，制藥公司需要考慮的是CRO公司是否能夠忠誠于雙方的契約，以本公司的利益為出發(fā)點(diǎn)開展新藥研發(fā)相關(guān)業(yè)務(wù)。CRO公司承接新藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)，需要調(diào)整企業(yè)內(nèi)部流程并進(jìn)行流程重組，對(duì)內(nèi)部員工造成影響，由此引起員工抵制帶來工作效率低下，對(duì)企業(yè)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)帶來負(fù)面影響。為了獲得研發(fā)外包合同，CRO公司在競(jìng)標(biāo)中盡可能采用低價(jià)，甚至以低于合同業(yè)務(wù)成本的價(jià)格勝出，由此導(dǎo)致醫(yī)藥研發(fā)外包中承包商的“贏者詛咒”。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，四分之一的研發(fā)外包業(yè)務(wù)存在“贏者詛咒”[4]。通過低價(jià)策略獲得的合同，在執(zhí)行過程中CRO公司必然要在各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行成本控制，直接影響外包業(yè)務(wù)的工作效率和成果，增大委托代理機(jī)制中的道德風(fēng)險(xiǎn)。

2 醫(yī)藥研發(fā)外包中知識(shí)產(chǎn)權(quán)與信息風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)倫理問題

醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)與信息風(fēng)險(xiǎn)指：發(fā)包方與接包方的知識(shí)產(chǎn)權(quán)與信息分享機(jī)制對(duì)雙方當(dāng)前或潛在收益帶來負(fù)面影響的可能性。在合作開展醫(yī)藥研發(fā)外包過程中，制藥公司和CRO公司需要共享一些專利或非專利技術(shù)與商業(yè)秘密，這些知識(shí)產(chǎn)權(quán)分屬于不同的企業(yè)，雙方所處的國家相關(guān)法律約束不一致，從而增大知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。研發(fā)外包業(yè)務(wù)中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)研究多從發(fā)包方角度展開，在CRO業(yè)務(wù)中，制藥公司將非核心業(yè)務(wù)外包出去之后，較少的參與合作研發(fā)項(xiàng)目的實(shí)質(zhì)性工作，對(duì)共享信息的控制力較弱。為了獲得較好的外包效果，制藥公司又必須向CRO公司提供必要的背景技術(shù)知識(shí)和商業(yè)秘密，這種技術(shù)信息不對(duì)稱的流動(dòng)性會(huì)使制藥公司面臨商業(yè)秘密流失、知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬不清以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)被侵權(quán)的問題。

除此之外，處于信息優(yōu)勢(shì)的CRO公司同樣面臨知識(shí)產(chǎn)權(quán)和信息風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中，CRO公司也需要與制藥公司共享能完成外包業(yè)務(wù)的相關(guān)技術(shù)與商業(yè)秘密。當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)外包的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，CRO公司在承接業(yè)務(wù)的談判中處于弱勢(shì)地位，這類共享的技術(shù)與商業(yè)秘密的知識(shí)產(chǎn)權(quán)估值會(huì)被人為的降低。同時(shí)，也面臨相關(guān)技術(shù)信息被制藥公司用于其他外包項(xiàng)目造成的信息泄露風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于外包研發(fā)項(xiàng)目產(chǎn)生的共有知識(shí)產(chǎn)權(quán)規(guī)定存在國別差異，為了規(guī)避共有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的歸屬風(fēng)險(xiǎn)，制藥公司在共有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的歸屬范圍劃定中，確定更有利于自己的產(chǎn)權(quán)歸屬范圍，使CRO公司無法獲得合理的共有知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

3 醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中醫(yī)學(xué)倫理責(zé)任的歸屬與分擔(dān)

制藥公司與CRO公司簽訂的委托代理合同意味著雙方法律責(zé)任的確定與轉(zhuǎn)移。但醫(yī)藥產(chǎn)品的特殊性決定了委托代理機(jī)制下產(chǎn)生的倫理責(zé)任歸屬與分擔(dān)不能簡(jiǎn)單從法律角度通過委托代理合同進(jìn)行轉(zhuǎn)移。醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)產(chǎn)生的倫理問題產(chǎn)生在三個(gè)主體之間，一方面是受制藥公司委托的CRO公司與臨床試驗(yàn)招募的志愿者之間的倫理問題，另一方面是制藥公司與CRO公司之間如何分擔(dān)醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)生的倫理問題。

低成本和大量的研究參與者是跨國制藥公司選擇與發(fā)展中國家CRO公司合作的主要?jiǎng)恿Α?國際新藥研發(fā)外包市場(chǎng)中，臨床研究及其服務(wù)占有外包市場(chǎng)的最大份額達(dá)51%，而臨床前研究占有46%的市場(chǎng)份額，各占半壁江山[5]。新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)通過臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)移到發(fā)展中國家，而研發(fā)成功的新藥因?yàn)閮r(jià)格和渠道等原因，多數(shù)不在發(fā)展中國家銷售，新藥的受益者則大部分為發(fā)達(dá)國家的相關(guān)疾病患者。這就導(dǎo)致了發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家的風(fēng)險(xiǎn)與收益分擔(dān)的不平等。根據(jù)《赫爾辛基宣言》2008年修訂的版本第33條“研究結(jié)束時(shí)，參加研究的病人應(yīng)被告知研究的結(jié)果，分享由此獲得的任何收益，例如獲得本次研究確定的有益干預(yù)措施或其他相應(yīng)的治療或受益”[6]。參與臨床試驗(yàn)的志愿者雖然能夠得到短期的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償與醫(yī)療服務(wù)，但新藥的長(zhǎng)期負(fù)面影響無法通過短期措施得以補(bǔ)償。且《赫爾辛基宣言》中參加研究病人應(yīng)分享的“任何利益”并沒有明確具體內(nèi)容，加上發(fā)展中國家的相關(guān)人體試驗(yàn)倫理法律的不健全與機(jī)構(gòu)設(shè)置的落后，很難全面保障臨床試驗(yàn)志愿者的權(quán)益。

此外，制藥公司與CRO公司通過合同明確雙方的權(quán)利義務(wù)和責(zé)任，在CRO公司履行委托代理合同過程中產(chǎn)生的倫理問題與責(zé)任的分擔(dān)也是一個(gè)需要解決的問題。根據(jù)Driver的道德主張?jiān)瓌t：如果A要對(duì)事件E承擔(dān)道德責(zé)任，則因A的行為或者不作為導(dǎo)致了事件E[7]。雖然在新藥開發(fā)的臨床實(shí)驗(yàn)由CRO公司開展，但這是在制藥公司的委托下進(jìn)行的，若產(chǎn)生人體試驗(yàn)及相關(guān)的倫理問題，在排除實(shí)驗(yàn)者的個(gè)別行為條件下，應(yīng)由委托代理的雙方來分擔(dān)相關(guān)的道德與倫理責(zé)任。委托代理合同中較少對(duì)倫理責(zé)任分擔(dān)進(jìn)行安排，或者通過免責(zé)條款進(jìn)行回避。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)制藥公司與CRO公司的合作與溝通，同時(shí)強(qiáng)化第三方的監(jiān)管非常有必要。

4 對(duì)策與建議

醫(yī)藥研發(fā)外包的經(jīng)濟(jì)倫理問題的改善需要參與各方及相關(guān)國際機(jī)構(gòu)共同努力。根據(jù)奧爾森集體行動(dòng)理論，因?yàn)榧瘓F(tuán)共同利益是公共物品，所以會(huì)存在成員“搭便車”的現(xiàn)象，但可以通過中央集權(quán)或“選擇性激勵(lì)”的策略來促使各個(gè)成員參與集體行動(dòng)，避免“搭便車”現(xiàn)象[8]。一方面，加強(qiáng)CRO業(yè)務(wù)中各國主體的聯(lián)系與合作，通過成立行業(yè)協(xié)會(huì)來指導(dǎo)醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)的開展，解決當(dāng)中存在的問題。這樣的國際合作可使制藥公司與CRO公司均受益。應(yīng)以《赫爾辛基宣言》為基本準(zhǔn)則，規(guī)范參與新藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)的委托代理雙方行為，特別對(duì)CRO公司在發(fā)展中國家的臨床試驗(yàn)予以重視與倫理指導(dǎo)，盡量減少臨床試驗(yàn)志愿者的損失。另一方面，發(fā)展中國家也應(yīng)該加大投入，結(jié)合本國經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和法律特點(diǎn)，盡快建立和完善本國臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的監(jiān)管機(jī)制與法律，強(qiáng)化醫(yī)學(xué)倫理機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)中的作用，在促進(jìn)本國CRO業(yè)務(wù)發(fā)展的同時(shí)，規(guī)避其產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)倫理問題。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(局令第3號(hào))[DB/OL].(2003-08-06)[2014-03-07].http://www.sda.gov. cn/WS01/CL0053/24473.html.

[2] 馬 飛.轉(zhuǎn)型呼喚中國版高端CRO路徑[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào),2013-11-11（001）.

[3] 王 迪.印度臨床試驗(yàn)缺乏監(jiān)督[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào),2013-03-29 (A05).

[4] KERN,T,WILLCOCKS,L,&HECK,E.The winners curse in IT outsourcing:Strategies for avoiding relational trauma [J]. California Management Review,2002,(44):47-69.

[5] 吳衛(wèi)星.國際新藥研發(fā)外包市場(chǎng)的價(jià)值構(gòu)成分析[J].中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)與管理,2008,2(2-3):11-13.

[6] 楊麗然.更高的倫理標(biāo)準(zhǔn)與更多的利益沖突——《赫爾辛基宣言2008年的修訂》[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（人文社會(huì)醫(yī)學(xué)版）,2009, 30(5):77-79.

[7] DRIVER,J.Attributions of causation and moral responsebility.In Wr.Sinnott-Armstrong(Ed.),Moral psychology[M]. Vol.2:The cognitive science of morality: Institution and diversity.Cambridge,MIT press.2008.

[8] 曼瑟爾﹒奧爾森.集體行動(dòng)的邏輯[M].上海:格致出版社,2011.

（本文編輯：鄒 鈺）

The research on economical ethic issues of medical contract research organization

LIAO Chen-juan
(Health Management School of Guangzhou Medical University, Guangzhou Guangdong 510182, China)

This paper based on the delegation agency theory, analyzes the economic ethic problems of CRO (Contract Research Organization) and the current situation of CRO business in international medical service trade. Found three economic ethic problems which in cluding delegation a nd a gency mo ral h azard caused by in formation asymmetr y, int ellectual pr operty an d inform ation attributable risks, and share of ethic responsibly arose from clinical trials. Finally, it suggested that to establish an international industry association and improve relevant laws and organizations in developing countries.

Contract Research Organization (CRO), delegation and agency, economic ethic

R194

：A

：1003-2800（2015）02-0078-03

2014-08-25

廖成娟（1979-），女，廣西南寧人，碩士研究生，講師，主要從事醫(yī)藥貿(mào)易和醫(yī)藥市場(chǎng)方面的研究。