HIF-1α、VEGF及HIF-1α/VEGF軸在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)研究進(jìn)展

周儉珊 綜述，葉 紅 審校

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443000）

HIF-1α、VEGF及HIF-1α/VEGF軸在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)研究進(jìn)展

周儉珊 綜述，葉 紅 審校

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443000）

缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)參與大多數(shù)惡性腫瘤的局部侵潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，它們目前已經(jīng)成為了腫瘤預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)之一。子宮內(nèi)膜癌作為較典型的乏氧型實(shí)體腫瘤，HIF-1和VEGF在其發(fā)生和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究表明，處于缺氧狀態(tài)下的腫瘤組織中HIF-1α能夠在基因水平上直接調(diào)控VEGF的表達(dá)，從而誘導(dǎo)新生血管的形成，腫瘤細(xì)胞能夠利用新生血管的血供對(duì)抗由于腫瘤細(xì)胞快速的增殖所導(dǎo)致的低氧狀態(tài)，這一過(guò)程不斷循環(huán)，HIF-1α/VEGF軸在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，使得腫瘤組織能夠得以持續(xù)不斷生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移。本文綜述了HIF-1和VEGF，及HIF-1α/VEGF軸在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及研究進(jìn)展，可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌的早期診斷，臨床治療及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要意義。

子宮內(nèi)膜癌；HIF-1α/VEGF軸；缺氧誘導(dǎo)因子-1；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial adenocarcinoma)作為較典型的乏氧型實(shí)體腫瘤，瘤體在發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中為了適應(yīng)缺氧的微環(huán)境，一方面必須增強(qiáng)對(duì)低氧環(huán)境的耐受性，另一方面則需要通過(guò)增加新生血管的數(shù)量來(lái)最大限度的滿(mǎn)足瘤體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求。子宮內(nèi)膜癌在發(fā)生局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，明確子宮肌層受累的深度以及盆腔和全身淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，對(duì)患者手術(shù)或/和后續(xù)的治療和遠(yuǎn)期治療效果的評(píng)估有重大意義。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor，HIF-1α)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等一系列病理過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。HIF-1α可以在基因表達(dá)的水平上能夠直接的調(diào)控促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子如VEGF的表達(dá)，通過(guò)誘導(dǎo)血管的生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧微環(huán)境的適應(yīng)性，使得腫瘤組織的侵襲性和對(duì)放療、化療的耐受性增加，腫瘤得以進(jìn)一步地侵襲，遷徙和遠(yuǎn)處的播散[1]。因而，研究HIF-1α、VEGF及HIF-1α/VEGF軸在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)和功能，討論其對(duì)子宮內(nèi)膜腫瘤疾病的發(fā)展的影響，并探討其對(duì)內(nèi)膜癌治療和預(yù)后的意義。

1 HIF-1α和VEGF的生物學(xué)特征和功能

HIF-1是由Zemenza和Wang于1992年發(fā)現(xiàn)的由α和β兩種亞基組成的異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子[2]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是一種廣泛的存在于人體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它介導(dǎo)了細(xì)胞對(duì)缺氧微環(huán)境的適應(yīng)性反應(yīng)[2]?？刂浦苌傻幕?、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的基因等眾多調(diào)控基因的表達(dá)都受到HIF-1的調(diào)節(jié)[3]。HIF-1作為由α、β亞基構(gòu)成的二聚體，屬于BHLH-PAS家族成員，其中β亞基在細(xì)胞內(nèi)存在穩(wěn)定的表達(dá)，α亞基對(duì)氧敏感，在HIF-1功能調(diào)節(jié)的方面起著主要作用[4]。在缺氧的條件下，HIF-1α可以與β亞基(HIF-1β)及其靶基因相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)活性。目前的研究資料已經(jīng)確認(rèn)：HIF1的靶基因主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的編碼基因、一氧化氮耦合酶(NOS)的編碼基因、葡萄糖載體蛋白1(GLUT1)和糖酵解酶的編碼基因等[5]。

Go Spodarwia等于1989年發(fā)現(xiàn)了一種能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，并命名為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[1]。VEGF作為重要的促進(jìn)血管生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，在生理性及病理性的血管再生過(guò)程中都起著關(guān)鍵性的作用。Arcondéguy等[6]也證實(shí)了在生理性情況下正常的人體組織細(xì)胞中都可以檢測(cè)到VEGF和VEGF mRNA較低水平的表達(dá)，且僅能夠維持正常的血管密度和維系整體正常的滲透功能。VEGF是以旁分泌的方式選擇性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，不僅促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖而且誘導(dǎo)組織血管的生成。目前已經(jīng)得到證實(shí)，在許多惡性腫瘤的組織中均能夠檢測(cè)到高表達(dá)的VEGF，VEGF與其受體相結(jié)合后，能夠誘發(fā)腫瘤組織中血管的生成；持續(xù)而廣泛地形成的新生血管可以為快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞提供所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤的進(jìn)一步的發(fā)展提供了必要的條件[7]。

2 腫瘤中HIF-1α/VEGF軸，HIF-1α和VEGF的表達(dá)

目前普遍認(rèn)為，腫瘤血管的新生、瘤組織周?chē)?xì)胞外基質(zhì)的降解及腫瘤細(xì)胞粘附能力的減弱或喪失與遷徙是惡性腫瘤侵襲三個(gè)關(guān)鍵的因素，而且三者互相依賴(lài)互相促進(jìn)，從而有利于惡性腫瘤的浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。其中瘤周血管的生長(zhǎng)是腫瘤侵襲過(guò)程的第一步,也是腫瘤進(jìn)展中關(guān)鍵性的機(jī)制之一。與此相關(guān)的因子很多，其中HIF-1α/VEGF軸在腫瘤血管新生的病理生理過(guò)程中最具有代表性。在腫瘤的進(jìn)展中，腫瘤細(xì)胞快速地增殖常常導(dǎo)致腫瘤組織的內(nèi)部處于缺氧的狀態(tài)，使得轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子HIF-1生成明顯增加，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的VEGF呈高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤組織的內(nèi)部或瘤周血管的生長(zhǎng)，然后腫瘤細(xì)胞利用新生血管的血供對(duì)抗由于腫瘤細(xì)胞快速的增殖所導(dǎo)致的低氧狀態(tài)，這一過(guò)程不斷地循環(huán)，導(dǎo)致了腫瘤組織不斷地生長(zhǎng)并侵襲周?chē)５慕M織結(jié)構(gòu)，新生的腫瘤血管同時(shí)也為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了便捷的途徑，在上述過(guò)程中HIF-1α/VEGF軸發(fā)揮了極其重要的作用[8]。目前發(fā)現(xiàn)，在肺、乳腺、胃、胰腺、結(jié)腸、腎臟、前列腺、卵巢、皮膚等癌組織中均過(guò)表達(dá)；在腫瘤壞死明顯區(qū)域及浸潤(rùn)的邊緣，HIF-1α的表達(dá)水平顯著增高，而在腫瘤鄰近的正常組織則表達(dá)水平極低[9]。正常組織細(xì)胞中的HIF-1α蛋白表達(dá)水平很低，主要是因?yàn)楸磉_(dá)的HIF-1α蛋白通過(guò)泛素化和蛋白水解酶的方式被迅速降解掉。在腫瘤細(xì)胞及正常組織細(xì)胞中HIF-1α轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有明顯差別，而快速生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞中的低氧狀態(tài)可以抑制HIF-1α蛋白的降解，使其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的水平迅速升高[10]。Liu等[11]對(duì)19例顱咽管瘤患者采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)檢測(cè)HIF-1αmRNA和VEGF mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其在瘤組織中的表達(dá)水平顯著上調(diào)，其中復(fù)發(fā)性咽管瘤與未復(fù)發(fā)的咽管瘤組織中HIF-1α分別為3.09、0.75(P=0.001)，VEGF分別為1.07、0.32(P=0.000)，并證實(shí)VEGF的表達(dá)與HIF-1α顯著相關(guān)(r=0.836，P=0.000)。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：腫瘤的某些生物學(xué)行為與腫瘤組織中普遍呈高表達(dá)狀態(tài)的HIF-1α和VEGF具有密不可分的關(guān)系[12]。

現(xiàn)代的觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)顯著不同的階段，即從乏血管的緩慢生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)變?yōu)楦谎艿目焖僭鲋称冢律哪[瘤血管能夠使腫瘤獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)從而完成富血管的增殖期的切換。腫瘤血管形成以后，腫瘤灶在局部得以快速播散，增強(qiáng)了其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力。因此，血管的形成在腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重大作用，抑制其形成已成為腫瘤治療的富有前景的新策略。

3 宮內(nèi)膜癌中HIF-1α和VEGF的表達(dá)及HIF-1α/VEGF軸

子宮內(nèi)膜癌是常見(jiàn)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的、發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮組織中的乏氧型腫瘤。處于缺氧環(huán)境下的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，形成新生的血管體系是其適應(yīng)缺氧的重要機(jī)制之一。VEGF是刺激腫瘤血管生長(zhǎng)的最關(guān)鍵的細(xì)胞生長(zhǎng)因子[13]。子宮內(nèi)膜癌在形成新的腫瘤血管的過(guò)程中VEGF的表達(dá)增加發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，然而VEGF的大量表達(dá)依賴(lài)于HIF-1的直接調(diào)控[14]。Wang等[15]報(bào)道采用免疫組化的研究方法檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌組織中VEGF-A、VEGFR-3及微血管計(jì)數(shù)等發(fā)現(xiàn)，VEGF-A與瘤體中的微血管密度顯著相關(guān)，提示VEGF可促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌中血管體系的形成，但其表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的評(píng)價(jià)意義有限。Molitoris等[16]研究表明，在高濃度(20%)氧環(huán)境下培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中缺乏HIF-1α，很少或幾乎沒(méi)有VEGF的表達(dá)。為防止癌細(xì)胞中HIF-1α降解，用氯化鈷對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞處理4 h，而后可以檢測(cè)到HIF-1α和VEGF mRNA的表達(dá)量均有明顯增加，證實(shí)了在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)過(guò)程中HIF-1α起著關(guān)鍵性的作用。Feng等[17]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法分別對(duì)124例子宮內(nèi)膜癌樣內(nèi)膜，28例非典型增生子宮內(nèi)膜和35例正常子宮內(nèi)膜組織樣本進(jìn)行細(xì)胞核中的HIF-1α檢驗(yàn)，陽(yáng)性率分別為63.5%、35.7%、25.7%，HIF-1α表達(dá)在正常子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜癌組織中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不難發(fā)現(xiàn)HIF-1α/VEGF軸在子宮內(nèi)膜腫瘤的進(jìn)展中也發(fā)揮著十分顯著的作用。

4 子宮內(nèi)膜癌中HIF-1α和VEGF與臨床病理特征的關(guān)系

血管的新生在腫瘤的病理發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。由于VEGF的持續(xù)作用，在子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展中可生成大量的新生血管，而新生的血管不僅能給腫瘤組織提供生長(zhǎng)所必要的養(yǎng)分，帶走大量的新陳代謝產(chǎn)物，而且為腫瘤經(jīng)血液發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了便捷的路徑。HIF-1作為誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌新生血管的主要調(diào)控因子，可在基因水平上直接調(diào)控VEGF的表達(dá)。HIF-1α和VEGF與子宮內(nèi)膜癌的早期淋巴轉(zhuǎn)移事件也有密切的關(guān)系。臨床病理分析已經(jīng)證實(shí)，淋巴管網(wǎng)的形成及淋巴管轉(zhuǎn)移是大多數(shù)實(shí)體性腫瘤播散的早期事件，VEGF可誘導(dǎo)腫瘤淋巴管形成，是腫瘤細(xì)胞經(jīng)由淋巴道轉(zhuǎn)移的重要原因[18]。在子宮內(nèi)膜癌組織中，分化程度越低、分期越晚的病理組織中HIF-1α的陽(yáng)性表達(dá)率越高，且與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)，提示HIF-1α通過(guò)調(diào)控靶基因VEGF，促進(jìn)血管形成，為子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)條件。Kuiper等[12]在研究子宮內(nèi)膜癌中抗壞血酸對(duì)HIF-1α的活性及腫瘤病理的影響中發(fā)現(xiàn)，與正常內(nèi)膜組織相比子宮內(nèi)膜癌中HIF-1α的水平顯著增高，而且用ELISA分析發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)水平隨腫瘤組織的級(jí)別增加而增高。同時(shí)也證實(shí)，與不伴淋巴和(或)血道轉(zhuǎn)移相比伴淋巴和(或)血道轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌組織中HIF-1α水平也顯著增高。由此提示，HIF-1α和 VEGF可作為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜腫瘤惡性程度的重要標(biāo)志之一。

5 HIF-1α和VEGF與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的關(guān)系

近年有研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α不僅是腫瘤血管生長(zhǎng)而且是腫瘤耐藥性的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)之一。HIF-1α調(diào)控著VEGF、EGFR及Survivin等多種特殊蛋白的表達(dá)，而這些蛋白可促使瘤細(xì)胞對(duì)治療敏感性的明顯降低；長(zhǎng)期接受放、化療的瘤體組織內(nèi)HIF-1α呈高表達(dá)，而HIF-1α自身也可直接導(dǎo)致腫瘤對(duì)放、化療耐受性明顯增強(qiáng)。Feng等[17]應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法對(duì)124例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌FIGOⅢ期與FIGOⅡ期和Ⅰ期相比，HIF-1α的表達(dá)水平更高，并且這種表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；除此之外還發(fā)現(xiàn)，同一臨床分期中腫瘤肌層浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明確的患者中更高的HIF-1α高表達(dá)與復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(分別P=0.006、0.012)，從而推測(cè)其有利于建立對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者更準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估。HIF-1α活性增高會(huì)導(dǎo)致瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的耐受性增加，而且因放療誘發(fā)的瘤血管也會(huì)減弱治療效果。Marampon等[19]報(bào)道腫瘤缺血區(qū)域內(nèi)HIF-1α表達(dá)參與調(diào)控了腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、瘤血管生長(zhǎng)，而且發(fā)現(xiàn)HIF-1α也調(diào)控治療耐藥相關(guān)基因的表達(dá)，增高的HIF-1α的表達(dá)水平會(huì)對(duì)抗化療和放療治療效果。HIF-1在腫瘤細(xì)胞中的活性會(huì)因?yàn)榉派渚€(xiàn)治療而迅速地增高，在放療期間通過(guò)對(duì)移植瘤瘤細(xì)胞中HIF-1活性的抑制，可以明顯抑制腫瘤的血管生長(zhǎng)速度，從而可達(dá)到強(qiáng)有力的抑制腫瘤移植物的長(zhǎng)期生長(zhǎng)的目的。Hsu等[20]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移主要是依賴(lài)于血管/血管生成。快速擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部環(huán)境缺氧，故會(huì)引起有利于瘤細(xì)胞生存的因素上調(diào)，如HIF-1α和VEGF等，會(huì)引起更多的瘤血管生長(zhǎng)、瘤細(xì)胞增殖及瘤組織輻射耐受性增強(qiáng)；并報(bào)道稱(chēng)靶向?qū)鼓[瘤血管和腫瘤新血管的形成可以有效調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境，提高腫瘤組織中的血流和氧供，增強(qiáng)了腫瘤對(duì)放射治療的敏感性。

6 展 望

作為在人體許多正常組織中表達(dá)水平極低的VEGF，在大多數(shù)惡性腫瘤組織中均呈高表達(dá)，提示VEGF在腫瘤的病理生理進(jìn)展中起著非常重要的作用。有理由跟據(jù)以上的研究推斷：HIF-1α和VEGF可在子宮內(nèi)膜病變由良性到惡性轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，以及子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展中扮演著關(guān)鍵角色。研究發(fā)現(xiàn)，普遍存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)的HIF-1α在人體正常的子宮內(nèi)膜組織中也有極低水平的表達(dá)，而且作為HIF-1α最重要靶基因的VEGF基因在多種實(shí)體惡性腫瘤組織中均呈高表達(dá)狀態(tài)，可見(jiàn)HIF-1α/VEGF軸參與了子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的過(guò)程，并且HIF-1α/ VEGF軸表達(dá)的狀態(tài)與子宮內(nèi)膜腫瘤的惡性程度密切相關(guān)。準(zhǔn)確地檢測(cè)子宮內(nèi)膜組織中HIF-1α和VEGF的表達(dá)水平有利于早期發(fā)現(xiàn)診斷子宮內(nèi)膜癌，并且可能對(duì)其臨床分期及分級(jí)提供了有價(jià)值的參考依據(jù)。隨著對(duì)其更進(jìn)一步的研究，HIF-1α、VEGF及HIF-1α/VEGF軸必將在子宮內(nèi)膜癌新的腫瘤標(biāo)志物及早期診斷、治療方面發(fā)揮更大作用。

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2014-12-16)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.16.0870

葉 紅。E-mail：yehong998@126.com