變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病研究進(jìn)展

張志敏 綜述，張媛莉 審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 湛江 524001)

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病研究進(jìn)展

張志敏 綜述，張媛莉 審校

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 湛江 524001)

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)以曲霉誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)為主要特征，最常見致病菌為煙曲霉，通常發(fā)生在哮喘或囊性纖維化的患者中。ABPA臨床特點(diǎn)包括哮喘的急性發(fā)作，血清嗜酸性粒細(xì)胞、總IgE水平升高，影像學(xué)表現(xiàn)為肺浸潤、支氣管擴(kuò)張等。早期識別運(yùn)用糖皮質(zhì)激素治療有效，但有可能需要長期服用激素控制，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)支持抗真菌藥物治療ABPA。本文就其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室輔助檢查、診斷、分期和治療作一簡述。

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病；發(fā)病機(jī)制；臨床表現(xiàn)；診斷；治療

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一種以曲霉誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)為主要特點(diǎn)的疾病，其致病菌主要為煙曲霉。在1952年英國學(xué)者Histond最先報(bào)道ABPA[1]，主要發(fā)生在哮喘和肺囊性纖維化(CF)的患者中。ABPA在支氣管哮喘患者中發(fā)病率大約為2%，在激素依賴性哮喘患者中發(fā)病率為7%～14%[2]，在肺囊性纖維化患者中發(fā)病率為1%～15%[3-4]。本文將就其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室輔助檢查、診斷和分期和治療作如下綜述。

1 ABPA發(fā)病機(jī)制

目前，ABPA的發(fā)病機(jī)制還不完全明確，許多真菌都能引起ABPA，但曲霉菌屬是ABPA的主要致病菌。曲霉菌廣泛的分布于自然界中，特別是潮濕的環(huán)境適合曲霉生長，對于過敏體質(zhì)和免疫低下的人吸入曲霉菌孢子后，孢子會定植在支氣管壁，在合適的環(huán)境下增殖生長為菌絲，釋放出抗原激活免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。曲霉抗原主要誘發(fā)Th2型免疫反應(yīng)，繼而產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-1等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，嗜酸性粒細(xì)胞增多，曲霉特異性IgE增加。

ABPA與Ⅰ型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)。曲霉特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，引起支氣管痙攣，腺體分泌增加，嗜酸性粒細(xì)胞升高，血清IgE和煙曲霉特異性IgE增高；特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，則引起氣道損傷，導(dǎo)致中心性支氣管擴(kuò)張和肺纖維化。同時(shí)曲霉菌能釋放各種蛋白，促進(jìn)各種促炎因子的釋放，這些蛋白能直接損傷氣道內(nèi)皮，造成細(xì)胞膜損傷和細(xì)胞死亡[5-6]。研究表明，ABPA的發(fā)生與某些基因有關(guān)。Chauhan等[7]和Muro等[8]報(bào)道攜帶HLA-DR2和HIA-DR5基因的個(gè)體比不攜帶者患ABPA的風(fēng)險(xiǎn)更高，但HLA-DQ2等位基因又可作為保護(hù)基因，尤其攜帶DQB1×0201基因患ABPA的風(fēng)險(xiǎn)會較低。此外，也研究表明IL-4α受體基因多態(tài)性，表面活性蛋白A2基因多態(tài)性也與ABAP的發(fā)病存在密切關(guān)系[9-10]。

2 臨床表現(xiàn)

ABPA的癥狀和體征沒有明顯特異性，最常見的癥狀為咳嗽、咳痰和喘息等，當(dāng)急性發(fā)作時(shí)可有輕度發(fā)熱、胸痛等表現(xiàn)。隨著病情的的進(jìn)展，咳嗽和喘息加重，咳痰增多，哮喘可發(fā)作更加頻繁，咳黏痰是很常見的，有時(shí)可見到棕黑色的黏痰栓。ABPA也可引起咳血，其原因可能是繼發(fā)于氣道炎癥和支氣管擴(kuò)張，但ABPA引起大量咳血沒有被報(bào)道過。ABPA患者在疾病發(fā)作時(shí)可聞及濕啰音或者哮鳴音，有些患者可見桶狀胸、杵狀指等體征。

3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 在ABPA患者通常外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高，一般血清總IgE＞1 000 IU/ml，糖皮質(zhì)激素治療可減輕變態(tài)反應(yīng)，因此全身糖皮質(zhì)激素治療的ABPA患者嗜酸性粒細(xì)胞和血清總IgE水平的可能正常，但血清總IgE可作為隨訪的指標(biāo)。同時(shí)ABPA患者煙曲霉特異性血清IgE與IgG抗體、血清沉淀素均可以升高[11]。同時(shí)，曲霉抗原皮膚試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)對于診斷ABPA的敏感性較高。此外，痰培養(yǎng)示曲霉菌生長，可支持ABPA的診斷，但痰培養(yǎng)陽性率較低；也有報(bào)道運(yùn)用血清和支氣管沖洗液進(jìn)行半乳甘露聚糖(GM)和1-3-β-D葡聚糖實(shí)驗(yàn)診斷肺曲霉病[12]。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn) ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)是多種多樣的。早期胸片可沒有異常，高分辨率CT對于診斷ABPA可提供清晰、可靠的證據(jù)。最常見的病變是一個(gè)密度均勻的浸潤影，以肺上葉多見[13]。影像學(xué)上可表現(xiàn)為“牙膏征、雙軌征和手套征”等多種支氣管征象，后期可表現(xiàn)中心型支氣管擴(kuò)張和肺纖維化。近端支氣管呈柱狀或囊性擴(kuò)張，遠(yuǎn)端支氣管可無病變?yōu)橹行男灾夤軘U(kuò)張的特征性表現(xiàn)，中心性支氣管擴(kuò)張對ABPA診斷和分期有較大意義。

3.3 肺功能 在ABPA早期可能表現(xiàn)為可逆的阻塞性通氣功能障礙，晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)表現(xiàn)為通氣和換氣功能障礙和不可逆的氣流受限，如果出現(xiàn)確定氣流受限不可逆阻塞和肺容量減少反應(yīng)疾病進(jìn)展[14]。肺功能對于ABPA診斷并不是特異性的檢查，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者通常合并肺部疾病，但肺功能在ABPA隨訪中起到重要作用。

3.4 纖支鏡檢查及病理檢查 支氣管鏡檢查、痰培養(yǎng)和病理學(xué)檢查對診斷ABPA不是絕對必要的檢查。但在ABPA診斷不清楚時(shí)可行纖支鏡檢查，纖支鏡檢查可明確痰液和痰栓的性質(zhì)。行纖支鏡下留取標(biāo)本，可以排除經(jīng)口腔取痰引起的標(biāo)本污染，如果痰培養(yǎng)提示曲霉生長，可為ABPA診斷提供有利依據(jù)。同時(shí)可行支氣管沖洗液GM試驗(yàn)，Kono等[12]報(bào)道了支氣管沖洗液GM試驗(yàn)在診斷ABPA中有很高的敏感性及特異性。病理檢查可以顯示支氣管黏膜增厚，嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤，杯狀細(xì)胞增生，纖維化等變化。

4 診斷和分期

4.1 ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn) 2008年美國感染學(xué)會在曲霉診治指南中對ABPA的診斷制定了如下標(biāo)準(zhǔn)[15]：主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管哮喘；(2)肺部影像學(xué)檢查存在浸潤陰影；(3)曲霉菌變應(yīng)原速發(fā)性皮膚試驗(yàn)陽性；(4)血周血嗜酸性粒細(xì)胞升高；(5)血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；(6)血清總IgE升高；(7)中央型支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果示曲霉；(2)咳出褐色痰栓；(3)煙曲菌抗原遲發(fā)型皮膚試驗(yàn)陽性；(4)血清曲霉特異性IgE抗體增高。同時(shí)根據(jù)ABPA有無合并中心性支氣管擴(kuò)張，可以分為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病血清學(xué)陽性(ABPA-S)和變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病中心性支氣管擴(kuò)張型(ABPA-CB)[16]。

4.2 ABPA臨床分期 為了指導(dǎo)ABPA的治療，Patterson等[17]以其臨床發(fā)展過程為基礎(chǔ)將ABPA病程分為5期，這些階段可以相互之間可以重疊。第1期(急性期)：主要特點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作，IgE水平明顯升高，外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，肺部出現(xiàn)浸潤影，血清煙曲霉特異性IgE和IgG陽性，實(shí)際上很少有患者在這一階段被診斷。第Ⅱ期(緩解期)：血清IgE水平較前降低，但仍高于正常值，血清嗜酸性粒細(xì)胞值正常，影像學(xué)提示肺部正常，血清煙曲霉IgG無明顯升高或輕度升高。第Ⅲ期(加重期)：臨床表現(xiàn)同急性期表現(xiàn)一樣，在已診斷為ABPA的患者反復(fù)發(fā)作，血清總lgE升高為其數(shù)的2倍以上。第Ⅳ期(激素依賴期)：在激素依賴的哮喘患者在運(yùn)用大劑量的激素治療下發(fā)作，表現(xiàn)為哮喘惡化和特異性IgE、IgG升高，影像學(xué)顯示中央支氣管擴(kuò)張。第V期(肺纖維化期)：發(fā)展為肺纖維化和支氣管擴(kuò)張，引起不可逆的肺損害。這個(gè)階段患者可能會出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、羅音和肺心病，杵狀指，血清IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低或升高，該期患者預(yù)后較差。

5 治療

根據(jù)于患者的分期、血清總IgE、肺功能和影像學(xué)檢查制定ABPA的治療方案。治療目標(biāo)包括早期診斷，減少反復(fù)發(fā)作，維持正常的肺功能，避免進(jìn)展為不可逆的病變。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥反應(yīng)和機(jī)體對煙曲霉抗原的免疫反應(yīng)；抗真菌治療可以清除氣道內(nèi)定殖的曲霉菌，抑制煙曲菌抗原引起的變態(tài)反應(yīng)，減輕氣道的損傷。鑒于此，目前ABPA的治療常為口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌藥的治療。另外，也有一些ABPA新的治療方法被報(bào)道。

5.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素能有效的抑制曲霉菌引起的過敏和炎癥反應(yīng)，緩解支氣管痙攣，減少外周血嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)和降低血清總IgE水平，消除肺部浸潤影[18]。ABPA治療目前推薦為口服強(qiáng)的松(0.5 mg·kg-1·d-1)，共持續(xù)2～4周，其后逐漸減少為隔日1次，服用6～8周后，治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)該根據(jù)患者的臨床情況、血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)來決定[19]?？傃錓gE可作為ABPA疾病活動(dòng)的標(biāo)志，在治療后6～8周復(fù)查，然后每隔8周檢查一次，隨訪應(yīng)一年1年的時(shí)間，最終確定每個(gè)患者血清IgE的基數(shù)[20]。吸入糖皮質(zhì)激素可能有助于控制哮喘的癥狀，但研究未能證明吸入糖皮質(zhì)激素能預(yù)防ABPA的肺損傷[21]。

5.2 抗真菌藥物 目前，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道抗真菌藥物治療ABPA取得了良好的效果?？拐婢幬锬軠p少和清除氣道內(nèi)的真菌定植，能減少真菌抗原的釋放，減輕變態(tài)反應(yīng)；能有效地改善癥狀，減少或者停用糖皮質(zhì)激素治療和清除影像學(xué)異常和改善肺功能。Judson[22]報(bào)道了運(yùn)用伊曲康唑治療ABPA (200 mg/d，共16周)，結(jié)果顯示用伊曲康唑的患者中46%的患者取得良好效果,皮質(zhì)類固醇用量減少50%，血清IgE水平至少下降25%，運(yùn)動(dòng)耐量升高提高25%，肺功能改善，肺浸潤完全消失。最近，也有文獻(xiàn)報(bào)道了伏立康唑用于治療ABPA，伏立康唑與依曲康唑相比伏立康唑在肺組織濃度更高，有更好的口服生物利用度，口服吸收可達(dá)90%，且不受胃酸影響[23]。Hilliard等[24]也報(bào)道了2例兒童ABPA患者在單用伏立康唑治療后，臨床和血清學(xué)都有明顯改善。

5.3 重組抗IgE抗體 目前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物治療ABPA取得較好效果，但仍有一些患者反復(fù)發(fā)作，需要長期使用大劑量激素才能控制癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。Kanu等[25]報(bào)道了一種治療ABPA的新藥物重組人抗IgE單克隆抗體—奧馬珠單抗能降低急性發(fā)作次數(shù)，減少激素的劑量，治療ABPA取得了較好的效果。對控制較差的ABPA患者奧馬珠單抗可能是一種有效的方法，但奧馬珠單抗存在過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，心臟和血栓栓塞事件發(fā)生頻率也可能增加。

5.4 其他治療 脫離過敏原對防止ABPA的發(fā)作是非常重要的預(yù)防措施。眾所周知，曲霉菌無處不在，明確它的來源，減少易感患者持續(xù)的抗原暴露是一種有效的預(yù)防措施。ABPA患者應(yīng)盡可能地避免接觸有高濃度曲霉的環(huán)境，如果不可避免，可使用口罩減少曲霉菌孢子的吸入。其他治療還包括提高患者免疫力、止咳、祛痰等輔助手段；運(yùn)用高滲鹽水(7%，4～5 ml)霧化可以降低痰液粘度，使痰液易咳出，但有引起支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，因此霧化之前應(yīng)先吸入沙丁胺醇擴(kuò)張支氣管，防止發(fā)生支氣管痙攣[26]。

6 總結(jié)

綜上所述，ABPA較多的發(fā)生于肺囊性纖維化和支氣管哮喘患者。由于ABPA無特異性臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)師對ABPA認(rèn)識不足，因此容易誤診，延誤治療從而導(dǎo)致不可逆性肺損害。對于診斷明確的患者，應(yīng)盡早采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌治療，可清除定植在氣道內(nèi)的煙曲菌，從而減輕煙曲菌抗原引起的變態(tài)反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。對于慢性咳嗽，喘息的患者，我們應(yīng)考慮ABPA，做到早期診斷，早治療，防止ABPA患者進(jìn)展為終末期肺病，改變ABPA患者的預(yù)后。

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Advance in research of allergic bronchopulmonary aspergillosis.

ZHANG Zhi-min,ZHANG Yuan-li.Department of Critical Care Medicine,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical College,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA)is an immunologically mediated lung disease caused by the Aspergillus,mostly due to a fumigatus.ABPA is predominantly a disease of patients with asthma or cystic fibrosis.Clinical characteristics of ABPA include active asthma,an elevated serum eosinophilia and total IgE level, and fleeting pulmonary parenchymal opacities,bronchiectasis.Early recognition allows treatment with corticosteroids, which are effective but may be required indefinitely.Currently,more and more evidence support the role of antifungal drugs in the treatment with ABPA.This article reviews the current development of the pathogenesis,clinical manifestations,laboratory examinations,diagnosis,staging and treatment ofABPA.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis(ABPA);Pathogenesis;Clinical manifestation;Diagnosis;Treatment

R562.2

A

1003—6350（2015）14—2116—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0762

2014-11-09)

張志敏。E-mail：zzm1984ym@163.com