腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

吳淑娟，潘建春（.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院腦科學(xué)研究所，浙江 溫州 325035；2.瑞安市人民醫(yī)院，浙江 溫州 325200）

·綜 述·

腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

吳淑娟1，2，潘建春1
（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院腦科學(xué)研究所，浙江 溫州 325035；2.瑞安市人民醫(yī)院，浙江 溫州 325200）

腸易激綜合征（IBS）的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為是由多種因素共同作用的結(jié)果，本文從基因因素、性別、感染和炎癥、腦腸軸、神經(jīng)遞質(zhì)等方面較完整地對IBS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

腸易激綜合征；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）主要是以腹痛或腹部不適、大便習(xí)慣、大便性狀的改變等為主要臨床表現(xiàn)，伴有焦慮、抑郁等植物神經(jīng)功能失調(diào)癥狀的一組腸功能障礙性綜合 征[1-2]。該疾病具有慢性、反復(fù)發(fā)作并且經(jīng)常與其他功能性腸道疾病有癥狀重疊[3-4]的特點，對患者的生活質(zhì)量影響較大并且導(dǎo)致大量的醫(yī)療相關(guān)費用。目前該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、性別、胃腸道炎癥、腦腸軸和腦腸肽、腸道動力、內(nèi)臟敏感性、應(yīng)激、飲食習(xí)慣等有關(guān)。筆者將全面闡述與IBS發(fā)病機(jī)制相關(guān)的最新研究進(jìn)展。

1 基因因素與IBS

研究表明IBS具有家族聚集現(xiàn)象，在弗吉尼亞雙胞胎基因研究中，單卵生的IBS患病率（為17.2%）比雙卵生（為8.4%）的高，說明IBS患者存在基因易感性[5]。近來，與IBS類似的克羅恩病基因研究表明在患病情況下至少有30個基因多態(tài)性產(chǎn)生變化，具有1.2個平均影響因子，其變化范圍為1.02～3.9[6]。部分學(xué)者認(rèn)為IBS的發(fā)生與特定基因位點DNA序列的變異以及β3亞型G蛋白、自身細(xì)胞因子、膽囊收縮素受體等基因的多態(tài)性密切相關(guān)[7]。文獻(xiàn)[8] 報道，具有不同程度IBS癥狀的父母可能存在身心紊亂，并且會傳遞給下一代。因此推測IBS的發(fā)生可能與基因遺傳存在一定的相關(guān)性。

2 性別與IBS

在大部分調(diào)查中女性更容易患IBS，男女發(fā)病率之比約為1:2，且女性患者主要以便秘型IBS為主，男性以腹瀉型IBS為主。調(diào)查發(fā)現(xiàn)IBS患病年齡基本在25～50歲之間，有50.8%的女性患者認(rèn)為月經(jīng)期時癥狀加重[9]。也有研究[10]表明老年女性的IBS患病率低于男性。由于年齡影響人體內(nèi)性激素的變化，絕經(jīng)期婦女的雌激素水平下降，IBS患病率也下降，因此女性IBS患病率高可能是受體內(nèi)雌激素水平的影響。研究[11]表明雌二醇能抑制人結(jié)腸平滑肌的收縮運動，延遲大鼠結(jié)腸擴(kuò)張和胃排空。另有研究[12]發(fā)現(xiàn)大鼠卵巢切除可以顯著降低大鼠內(nèi)臟運動反射強(qiáng)度和脊髓神經(jīng)元放電，可見雌激素水平的減少會降低內(nèi)臟敏感性。

3 炎癥與IBS

1962年，Chaudhary和Truelove首次提出痢疾后IBS的概念。1994年在一位英國護(hù)士家里發(fā)現(xiàn)沙門氏菌感染后引起的一種腸道疾病，此后臨床上提出一個新的名詞即感染后腸易激綜合征（post-infection IBS，PI-IBS）。Marshall等[13]認(rèn)為在急性感染后有1/7患者出現(xiàn)IBS癥狀并且持續(xù)至少8年，其主要表現(xiàn)為腹瀉、腸道蠕動次數(shù)增加、稀便和腹部疼痛。研究表明，患有炎癥性腸疾?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的患者中有25%～46%患有IBS[14]，IBS患者也更容易患IBD，說明IBS患者可能存在著腸道低度炎癥[15]，其主要表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜炎性細(xì)胞包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IELs）、腸嗜鉻細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD3活性細(xì)胞以及肥大細(xì)胞等多種內(nèi)分泌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增多和活化，另外，炎癥因子亦參與IBS的發(fā)病，IBS患者存在促炎和炎癥抑制細(xì)胞因子的失衡。在調(diào)節(jié)腸道炎癥時白介素-1β起著關(guān)鍵的作用，當(dāng)發(fā)生炎癥時腸黏膜中白介素-1β 的表達(dá)持續(xù)升高，其表達(dá)水平和組織炎癥活動程度一致[16]。Scully等[17]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者血漿IL-6 和IL-8升高，TNFα與IL-1β的表達(dá)水平也增高。據(jù)報道[18]PI-IBS發(fā)病的致病原主要是彎曲桿菌屬、埃希氏菌屬和沙門菌屬，它們都能產(chǎn)生細(xì)胞致死腫脹毒素（CDT），該毒素引起G2/M期停滯，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究[18]表明彎曲桿菌屬急性感染后大鼠的十二指腸、空腸和回腸的腸黏膜形態(tài)都發(fā)生了變化，并且產(chǎn)生CDT。相關(guān)研究[19]表明，結(jié)直腸傳入神經(jīng)長期致敏，可能會增加腸道感染或致敏傳入的活性，最終引起腸道局部炎癥。

4 腦腸軸、腦腸肽與IBS

4.1 腦腸軸的概念 神經(jīng)胃腸病學(xué)的研究表明，胃腸道功能會受到自主神經(jīng)-腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的調(diào)節(jié)。腸自主神經(jīng)系統(tǒng)可以自主調(diào)節(jié)、自我控制，不受大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與脊髓神經(jīng)元的直接控制，但是腸自主神經(jīng)系統(tǒng)和CNS會通過交感和副交感神經(jīng)徑路連接。ENS是一個分布在胃腸道中的巨大網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，主要包括感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動（包括興奮性和運動性）神經(jīng)元，它可能含有CNS與胃腸道互動的傳入和傳出神經(jīng)纖維，并且有可能通過各種神經(jīng)遞質(zhì)（腦-腸肽）的釋放、傳遞，把胃腸道與CNS聯(lián)系起來，這樣組成的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱為腦腸軸。其一方面外源性信息（如聽覺、嗅覺等）和內(nèi)源性信息（如情感）通過腸神經(jīng)鏈影響胃腸激素的分泌，從而調(diào)控胃腸感覺和運動；另一方面胃腸道本身的不適（如腹瀉、疼痛）作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)，然后反作用于CNS，從而影響中樞的情緒和行為。這種腦腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)雙向環(huán)路調(diào)節(jié)稱為腦腸互動。

4.2 主要相關(guān)腦腸肽 腦腸肽是雙重分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)和CNS的肽類物質(zhì)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種，包括胃動素、胃泌素、膽囊收縮素、P-物質(zhì)、血管活性相關(guān)腸肽、生長抑素、神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺（5-HT）等[20]。在人體內(nèi)腦腸肽的作用方式主要有自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)（由肽能神經(jīng)末梢釋放出來的神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)過軸-樹突或者突觸前軸來實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞間的傳遞）以及神經(jīng)內(nèi)分泌。

4.2.1 5-HT：5-HT是一種非常重要的腦腸神經(jīng)遞質(zhì)，在CNS中具有內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用，同時它廣泛分布在胃腸道平滑肌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道傳入感覺系統(tǒng)中，通過激動腸道的受體來調(diào)節(jié)腸道動力和腸道的敏感性，此外它在內(nèi)臟敏感性疼痛傳遞中起著重要的作用。5-HT合成、釋放、與相應(yīng)受體結(jié)合以及重攝取等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中任何環(huán)節(jié)的異常都可能導(dǎo)致胃腸道動力、分泌功能異常和內(nèi)臟高敏感性的情況。腸嗜鉻細(xì)胞中釋放的5-HT首先激活黏膜下層和腸肌層傳入神經(jīng)中的5-HT3和5-HT4受體，從而對CNS表達(dá)出相應(yīng)的感覺效應(yīng)；此時副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)通過傳入和傳出神經(jīng)來調(diào)節(jié)ENS，這樣達(dá)到相應(yīng)的腦腸雙向調(diào)節(jié)。

IBS的發(fā)生與5-HT表達(dá)水平密切相關(guān)。研究[21]發(fā)現(xiàn)IBS大鼠模型組空腸、回腸、近端結(jié)腸、遠(yuǎn)端結(jié)腸5-HT的表達(dá)水平均明顯增加。閆興麗等[22]通過慢性應(yīng)激加孤養(yǎng)的方法制備IBS模型，觀察蜘蛛香環(huán)烯醚萜對結(jié)腸血清和下丘腦中5-HT和5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組結(jié)腸血清5-HT含量均顯著上升，而下丘腦5-HT含量顯著下降，5-HIAA和5-HT/5-HIAA變化則不太明顯，得出蜘蛛香環(huán)烯醚萜改善IBS癥狀的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)從胃腸到中樞的5-HT水平有關(guān)。研究[23]報道痛瀉藥方能夠降低內(nèi)臟高敏性大鼠的腸道敏感性，它的作用機(jī)制和降低結(jié)腸5-HT表達(dá)，增強(qiáng)5-HT4受體蛋白表達(dá)，從而提高內(nèi)臟痛閾值，降低腸道敏感性有關(guān)。

4.2.2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）：BDNF是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中促進(jìn)神經(jīng)元的分化、發(fā)育，并參與維持成熟神經(jīng)元的功能。

BDNF在慢性內(nèi)臟疼痛中扮演著重要的角色，研究[24-25]報道結(jié)腸炎后BDNF含量明顯增加，從而增加內(nèi)臟敏感性。Yu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸黏膜BDNF的表達(dá)水平明顯升高，且BDNF水平與IBS患者的腹部疼痛程度呈正相關(guān)，因此BDNF上調(diào)可能引起IBS患者內(nèi)臟敏感性的增加。研究[27]報道BDNF與炎癥引起的內(nèi)臟高敏感性相關(guān)，并能增加腸道動力。賴華梅等[28]發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠中回腸和結(jié)腸的BDNF表達(dá)量均升高，腹腔注射BDNF抗體可以改善IBS大鼠腸道動力和內(nèi)臟敏感性，說明BDNF參與了IBS的發(fā)生。

4.2.3 cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）：cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白是屬于機(jī)體中一種非常重要的核轉(zhuǎn)錄因子。CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能受到本身磷酸化作用的調(diào)節(jié)，并且這種作用具有區(qū)域依賴性。磷酸化CREB在神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛過程中發(fā)揮一定的作用。研究[29]報道切割疼痛大鼠脊髓背角內(nèi)p-CREB增加，嗎啡對切割疼痛的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與抑制脊髓背角內(nèi)CREB的磷酸化增加有關(guān)；Hang等[30]發(fā)現(xiàn)骨癌疼痛大鼠脊髓背角中p-CREB表達(dá)水平也明顯增加；研究[31]發(fā)現(xiàn)靜止性潰瘍結(jié)腸炎中的p-CREB表達(dá)水平增加；Yu等[24]報道IBS大鼠結(jié)腸中p-CREB的表達(dá)含量明顯增加。以上研究均說明p-CREB可能與胃腸道炎癥和腹部疼痛相關(guān)，可能參與IBS的發(fā)生。

4.2.4 去甲腎上腺素（NE）：NE是作用于NE受體的交感神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道功能具有一定的調(diào)節(jié)作用。在腸道中NE受體以α2腎上腺素能受體為主，主要分為A、B、C三個亞型。研究[32]報道結(jié)腸黏膜和結(jié)腸肌肉組織中有大量的α-2A受體表達(dá)，并且表明α-2A受體多態(tài)性與腸功能障礙患者的便秘和高軀體癥狀緊密聯(lián)系。臨床上α-2A受體激動劑可樂定可以通過激動受體來增加結(jié)直腸順應(yīng)性、延長結(jié)腸傳輸時間從而改善IBS[33]。而去甲丙咪嗪和阿米替林可以用于治療IBS疼痛癥狀，可能與其抑制NE的水平有關(guān)[34]。

部分IBS發(fā)病與腎上腺素能交感神經(jīng)失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)慢急性聯(lián)合應(yīng)激大鼠結(jié)腸中去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體（NET）蛋白和α-2A受體表達(dá)水平均下降[33]。此外，IBS女性患者的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA） 功能失調(diào)，腦脊液中去甲腎上腺素水平升高[35]。IBS患者基礎(chǔ)腎上腺素促皮質(zhì)激素（ACTH）和NE水平均明顯增加，但應(yīng)激后NE水平不升高[36]。以上均表明 NE參與IBS的發(fā)生。

5 腸道動力與IBS

IBS的主要癥狀之一是排便異常或大便性狀異常。研究[37]發(fā)現(xiàn)，腸動力異常具有廣泛性和高反應(yīng)性，涉及到食管、胃、小腸、結(jié)腸乃至全消化道，同時對各種生理刺激（如炎癥、過敏等）和非生理刺激動力反應(yīng)增強(qiáng)，因此，腸動力異常一直被認(rèn)為是IBS癥狀發(fā)生的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。vander Voort等[38]通過胃電圖觀察IBS患者的餐后胃排空情況，發(fā)現(xiàn)IBS患者具有胃排空延遲的現(xiàn)象。但較多文獻(xiàn)報道IBS模型大鼠腸道動力表現(xiàn)為增強(qiáng)。賴華梅等[28]給予大鼠活性炭懸液灌胃，30 min后處死大鼠，迅速打開腹腔，取出小腸測量活性炭通過的長度和小腸的總長度，發(fā)現(xiàn)IBS模型大鼠小腸活性炭推進(jìn)率明顯增高。李冬華等[39]通過觀察IBS模型大鼠直腸的玻璃小球排出時間以及小腸墨汁推進(jìn)率來檢測腸道動力，發(fā)現(xiàn)IBS模型大鼠直腸玻璃小球排出時間增加，小腸墨汁推進(jìn)率明顯增加。

6 內(nèi)臟敏感性與IBS

目前的研究認(rèn)為，IBS的主要病理生理學(xué)機(jī)制是內(nèi)臟敏感性異常[40]，其發(fā)生涉及腸道局部、腦腸軸等多個層面。內(nèi)臟的感覺可以通過腸神經(jīng)系統(tǒng)傳遞至CNS，影響扣帶皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、下丘腦等腦內(nèi)痛覺中樞。文獻(xiàn)報道在結(jié)直腸擴(kuò)張實驗（CRD）球囊擴(kuò)張的時候，與正常對照者相比，IBS患者的初始感覺閾值和痛覺閾值明顯降低[41]，直腸刺激后IBS患者的腹部皮膚反射區(qū)明顯增大，大腦活動反射區(qū)域和范圍也顯著增強(qiáng)[42]，從而說明IBS患者同時存在中樞和外周的敏感性增高。其機(jī)制可能為：①內(nèi)臟初級傳入神經(jīng)纖維致敏；②脊髓背角神經(jīng)元的興奮性增加；③中樞對感覺的調(diào)節(jié)改變。這些研究結(jié)果可以為內(nèi)臟高敏感的IBS患者提供新的治療靶點。也有研究[43]提示心理因素、食物和藥物的應(yīng)激事件行為因素等都可能與IBS患者產(chǎn)生內(nèi)臟高敏感性有關(guān)，它們均可能對結(jié)腸感受和中樞神經(jīng)的調(diào)控異常有一定的作用。

7 其他相關(guān)因素

腸應(yīng)激綜合征的發(fā)病機(jī)制除了以上幾種因素，還受其他多方面因素的影響，如神經(jīng)免疫、精神心理因素、飲食等。

綜上所述，IBS發(fā)病機(jī)制并非單一，基因、性別、炎癥、腦腸肽、腸動力和內(nèi)臟敏感性等多重因素互相影響最終導(dǎo)致IBS臨床癥狀發(fā)生。

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（本文編輯：丁敏嬌）

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10.3969/j.issn.2095-9400.2015.05.017

2014-06-03

吳淑娟（1990-），女，浙江溫州人，初級藥師，碩士。

潘建春，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：wenzhoupan2003@ 163.com。