肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的新輔助化療

王春楊王忠新符偉軍△

1中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院泌尿外科 570100 海口

△審校者:符偉軍

Wang Chunyang1Wang Zhongxin1Fu Weijun1(1Department of Urology,Chinese People＇s Liberation Army General Hospital Hainan Branch, Haikou 570100,China)

綜 述

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的新輔助化療

王春楊1王忠新1符偉軍1△

1中國人民解放軍總醫(yī)院海南分院泌尿外科 570100 海口

△審校者:符偉軍

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Muscle-Invasive Bladder Cancer,MIBC)是指臨床分期為T2～T4的膀胱癌。具有進(jìn)展快,易復(fù)發(fā),易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,惡性程度高,病死率高等特點(diǎn)。MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是根治性膀胱切除術(shù)(Radical Cystectomy,RC)同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(Pelvic Lymph Node Dissection,PLND),但是術(shù)后患者5年生存率只有27%～67%。我國指南已經(jīng)推薦將以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療作為MIBC的一線治療方案。新輔助化療則可以提高M(jìn)IBC患者的5年生存率。現(xiàn)對(duì)新輔助化療的化療方案、現(xiàn)狀以及研究方向等方面進(jìn)行綜述。

膀胱癌;肌層浸潤(rùn)性膀胱癌;新輔助化療

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,據(jù)2014年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告,膀胱癌在男性新發(fā)腫瘤中居第4位,在女性中居第12位,在男性新增腫瘤死亡率中居第8位[1]。按腫瘤進(jìn)展程度,分成非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscleinvasive bladder cancer,MIBC)。新發(fā)病例中20%～30%為MIBC,臨床分期為T2以上的膀胱癌,通常惡性程度高,有可能發(fā)生早期轉(zhuǎn)移[2]。目前MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy,RC)同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(pelvic lymph node dissection,PLND),術(shù)后5年生存率只有27%～67%[3]。原因可能與MIBC確診時(shí)存在微轉(zhuǎn)移灶有關(guān),文獻(xiàn)報(bào)道MIBC微轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率為10%～50%。為了消除可能存在的微轉(zhuǎn)移灶,MIBC患者術(shù)前行全身化療就顯得尤為必要。近年來,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NC)已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌、宮頸癌及直腸癌等的治療。一些醫(yī)療中心相繼采用術(shù)前的N)也稱術(shù)前化療(preoperative chemotherapy,PC)來提高M(jìn)IBC患者的總體生存率,并且取得了良好的效果[4,5]。國內(nèi)的部分醫(yī)療單位也都進(jìn)行了有益的嘗試[6,7]?，F(xiàn)對(duì)MIBC等新輔助化療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MIBC新輔助化療的意義

通常將RC前的化療稱作新輔助化療。主要適用于T2～T4a并且可耐受化療結(jié)束后下一階段手術(shù)或放療的MIBC患者。相對(duì)于輔助化療,新輔助化療具有一些優(yōu)點(diǎn)[8]:①術(shù)前化療對(duì)藥物的耐受性要高于術(shù)后化療。②減滅腫瘤早期微轉(zhuǎn)移灶。③可以在活體器官中評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)藥物的應(yīng)答率,對(duì)后期化療方案調(diào)整和制定有一定指導(dǎo)意義。④通過對(duì)腫瘤的降期治療,新輔助化療可增加保留膀胱手術(shù)的可能性。⑤提高M(jìn)IBC患者的生存率。

新輔助化療的缺點(diǎn):①由于臨床分期和病理分期存在差異,評(píng)價(jià)療效比較困難。②推遲RC時(shí)間,尤其對(duì)于化療無反應(yīng)或者化療無效的患者來說可能存在延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)。研究報(bào)道肌層侵犯性膀胱癌從診斷到治療如果延遲超過12周,其預(yù)后將會(huì)受到一定影響[9]。③增加手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。但也有相關(guān)研究表明新輔助化療并未增加并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。

新輔助化療無疑給膀胱腫瘤患者帶來了新的治療手段。多項(xiàng)臨床薈萃分析報(bào)道以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可以降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10%～13%,提高5年生存率5%[11,12]。

2 新輔助化療方案的選擇

具有代表性的是MVAC(甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑)和GC(吉西他濱和順鉑)兩種方案。目前GC方案由于更多優(yōu)勢(shì)已取代傳統(tǒng)的MVAC成為常用的一線治療方案。

一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):MVAC聯(lián)合RC治療組的5年總體生存率與單獨(dú)RC治療組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(57%∶43%,P＝0.06),中位生存期也差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(77個(gè)月∶46個(gè)月,雙側(cè)P＝0.06),但是完全應(yīng)答率(CR)要高于RC組(38%∶15%);整個(gè)試驗(yàn)中并發(fā)癥的發(fā)生率與化療沒有明顯相關(guān)性,也沒有出現(xiàn)化療相關(guān)死亡。4級(jí)中性粒細(xì)胞減少33%,3級(jí)胃腸道反應(yīng)17%;結(jié)果提示手術(shù)與化療聯(lián)合治療有一定優(yōu)勢(shì),且化療的耐受性良好[13]。

經(jīng)典的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:GC方案與MVAC方案相比,中位生存時(shí)間(GC 13.8個(gè)月、MVAC 14.8個(gè)月)及應(yīng)答率(GC 49%、MVAC 46%)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低,顯示出更加良好的安全性和耐受性[14]。GC方案的部分應(yīng)答率(PR)為39%,疾病穩(wěn)定率(SD)為31%;3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率分別如下:中性粒細(xì)胞減少為9%,貧血6%,血小板降低16%。表明GC方案新輔助化療在MIBC患者的治療中可獲得良好的臨床獲益率及耐受性,在臨床上應(yīng)用是安全的[15]。研究比較MVAC和GC方案表明MVAC、GC的中位生存期相似,約15個(gè)月,應(yīng)答率在40%～60%,而GC方案的安全性要高于MVAC方案。MVAC方案多采用2～3個(gè)療程,GC方案一般采用3～4個(gè)療程,臨床醫(yī)生通常根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、現(xiàn)有文獻(xiàn)判定患者的應(yīng)答率來決定是否結(jié)束化療或是再追加1個(gè)或者更多個(gè)療程的化療[16]。

對(duì)于部分不應(yīng)答順鉑或者腎功能不全或者老年患者可以采用卡鉑來代替順鉑,有報(bào)道證明效果相似[17]。但使用卡鉑、吉西他濱、紫杉醇的聯(lián)合化療方案,中位生存率較低,而腫瘤復(fù)發(fā)率并無優(yōu)勢(shì)。因此,僅在患者充分知情的情況下選擇卡鉑或其他治療方案替代,由于目前缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)支持,應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮[18]。

抗血管生成的靶向藥物聯(lián)合新輔助化療與單純的新輔助化療相比,并沒有增加MIBC的p T0反應(yīng)率,而且患者的副反應(yīng)發(fā)生率要高于預(yù)期[19]。

3 新輔助化療術(shù)后的姑息性膀胱切除

對(duì)于身體條件不能耐受RC,或不愿意接受RC的MIBC患者,可以考慮行保留膀胱的綜合治療。新輔助化療無疑對(duì)這部分患者提供了手段。在隨機(jī)對(duì)照的307例新輔助化療患者中,術(shù)后38%患者標(biāo)本達(dá)到p T0,而未接受術(shù)前化療的患者僅有15%,顯然新輔助化療增加了患者保留膀胱的機(jī)會(huì)[13]。104例T2～4N0M0的膀胱癌患者先進(jìn)行3個(gè)周期的MVAC方案的新輔助化療,然后進(jìn)行再次臨床分期,其中52例僅行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT),13例行膀胱部分切除術(shù),39例行RC。共有77例患者降期為T0或淺表性膀胱癌,共隨訪63個(gè)月,總體生存率達(dá)69%。對(duì)于化療后仍在T2期或T2期以上者,其5年生存率僅有26%。結(jié)果提示,可以根據(jù)患者對(duì)新輔助化療的敏感程度來選擇手術(shù)方案,對(duì)化療敏感的部分患者進(jìn)行保留膀胱的手術(shù)是可行的[20]。

4 新輔助化療的療效預(yù)后的分子標(biāo)記物

如何判斷新輔助化療的療效從而避免不必要的化療一直是關(guān)注的焦點(diǎn),相關(guān)分子標(biāo)記物的選擇與應(yīng)用具有重要的意義。文獻(xiàn)報(bào)道[21],乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1, BRCA 1)低表達(dá)的卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌,行含鉑輔助化療療效良好,研究發(fā)現(xiàn)BRCA1低表達(dá)的MIBC對(duì)含鉑的新輔助化療高度敏感,中位生存期和5年生存率顯著高于BRCA1高表達(dá)的MIBC患者(168個(gè)月∶34個(gè)月,64%∶12%,P＝0.002)[22]。另外,切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross complementing 1,ERCC 1)是人類首個(gè)克隆獲得的DNA損傷修復(fù)基因,在核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)中起限速或調(diào)節(jié)作用。86% (12/14)的ERCC1陰性患者經(jīng)放化療完全緩解,而僅25%(2/8)的ERCC1陽性患者經(jīng)放化療能完全緩解,兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.008)。核苷酸切除修復(fù)是重要的DNA損傷修復(fù)途徑,而其中的ERCC1參與了鉑類藥物所造成的DNA損傷修復(fù),所以ERCC1的低表達(dá)會(huì)降低鉑類所致DNA損傷的修復(fù),從而放大鉑類的抗腫瘤效果,而其高表達(dá)可能會(huì)引起鉑類耐藥[23]。

多重耐藥基因1(multidrug resistance gene 1,MDR1)同樣可能是患者接受含鉑輔助化療的重要預(yù)后標(biāo)記物。MDR1可以造成耐藥細(xì)胞在化療期間增殖,從而減少藥敏細(xì)胞比例,導(dǎo)致患者對(duì)含鉑輔助化療方案反應(yīng)率降低。對(duì)接受含鉑輔助化療的MIBC患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明:與MDR1高表達(dá)組相比,MDR1低表達(dá)組的無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。MDR1和ERCC1均可能成為新輔助化療的重要預(yù)后分子標(biāo)記物[24]。

5 新輔助化療的臨床應(yīng)用展望

雖然越來越多的數(shù)據(jù)分析都證明了新輔助化療的優(yōu)勢(shì),但是在臨床的實(shí)際應(yīng)用卻并不理想。美國一項(xiàng)由14個(gè)醫(yī)療中心參與的多機(jī)構(gòu)研究顯示,2003～2008年共收集4 541例臨床資料,顯示只有約12%患者接受新輔助化療[25]。歐洲17個(gè)國家共133個(gè)研究中心的數(shù)據(jù)分析結(jié)果,也認(rèn)為目前新輔助化療施行率較低[26]。新輔助化療臨床使用率較低的原因:①現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)新輔助化療的獲益結(jié)果不盡相同;②臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)不足,擔(dān)心新輔助化療會(huì)延遲手術(shù)治療的時(shí)機(jī);③患者對(duì)新輔助化療不良反應(yīng)的耐受性和依從性差。

所以,新輔助化療的推廣有賴于:①提高廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí);②化療藥物新品種的研發(fā),劑量的調(diào)整以期降低化療的不良反應(yīng);③化療方案如化療療程、化療后評(píng)估時(shí)機(jī)的選擇等方面的細(xì)化,以及治療的個(gè)體化等等。

總之,MIBC具有進(jìn)展快,易轉(zhuǎn)移,易復(fù)發(fā),惡性程度高等特點(diǎn),以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療方案已經(jīng)證實(shí)可以降低MIBC的復(fù)發(fā)率,提高總體生存率,且對(duì)于部分患者提供了保留膀胱的選擇。隨著進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)的積累,以及指南的推薦,新輔助化療將會(huì)得到進(jìn)一步的推廣。

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Neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

Fu Weijun,fuweijun＠hotmail.com

Muscle-invasive bladder cancer(MIBC)refers to the bladder cancer with clinical stage of cT2-cT4a.MIBC is characterized by the fast progress,apt to recurrence,likely to distant metastasis,high malignancy and high mortality.At present,radical cystectomy(RC)plus pelvic lymph node dissection(PLND)is considered the standard treatment for MIBC.However,the 5-year survival rate of patients with MIBC remains low,ranging from 27%-67%.In order to improve the oncological outcome,guidelines recommend cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy for the treatment of patients with MIBC.Neoadjuvant chemotherapy could improve the 5-year survival of MIBC.This article reviews the optimal chemotherapy regimens,current status and future issues of the neoadjuvant chemotherapy.

bladder cancer;muscle-invasive bladder cancer;neoadjuvant chemotherapy

R737.14

C

2095-5146(2015)03-189-04

Wang Chunyang1Wang Zhongxin1Fu Weijun1
(1Department of Urology,Chinese People＇s Liberation Army General Hospital Hainan Branch, Haikou 570100,China)

符偉軍,fuweijun＠hotmail.com

2015-05-04