代謝綜合征與結(jié)腸癌關(guān)系的Meta分析

雷平平，何偉平，石 泉，吳彩云，王高明，陳建慧，孫志剛

（南昌大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西撫州344000）

近年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高，成為全球第3位的惡性腫瘤，是繼肺癌之后的第4位腫瘤死亡原因［1］。因此，研究者更加關(guān)注其發(fā)病機(jī)制，以便早期發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)防。代謝綜合征是一種以胰島素抵抗及高胰島素血癥為共同病理生理基礎(chǔ)，表現(xiàn)為肥胖、高血壓、糖代謝紊亂、高脂血癥等多種代謝紊亂性疾?。?］。流行病學(xué)研究顯示，除心血管疾病外，代謝綜合征與結(jié)腸癌可能存在相關(guān)，但研究結(jié)果不一致。本研究通過Meta分析，探討代謝綜合征與結(jié)腸癌的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）有關(guān)代謝綜合征與結(jié)腸癌的已發(fā)表文獻(xiàn)；（2）結(jié)腸癌患者均經(jīng)手術(shù)或活檢病理組織檢查明確診斷；（3）有明確的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）病例對(duì)照或隊(duì)列研究；（5）原始數(shù)據(jù)均提供或可算得比值比（OR）、相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、風(fēng)險(xiǎn)比（HR）值及其95%可信區(qū)間（CI）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）動(dòng)物研究；（2）基礎(chǔ)研究；（3）綜述、會(huì)議摘要，信息不全的文獻(xiàn)；（4）未設(shè)置對(duì)照組；（5）不能提供相關(guān)數(shù)據(jù)；（6）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，取其資料最全的數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略以“Metabolic syndrome，insulin resistance syndrome，colon cancer，MS”為英文檢索詞，檢索 PubMed、Ovidsp數(shù)據(jù)庫(kù)。以“代謝綜合征、胰島素抵抗、結(jié)腸癌”為中文檢索詞檢索，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從1990年1月至2014年5月。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 根據(jù)紐卡斯卡－渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)表（NOS）對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，共9分，其中總分大于或等于5分者，認(rèn)為質(zhì)量可靠。2名評(píng)價(jià)員使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)表格，同時(shí)提取相關(guān)資料數(shù)據(jù)，如遇分歧由第3位研究者協(xié)助解決。提取文獻(xiàn)資料，主要包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、終點(diǎn)事件、性別、年齡、國(guó)家、研究類型、隨訪時(shí)間、代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)、校正因素、效應(yīng)值及95%CI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析的效應(yīng)量為個(gè)研究間OR、RR、HR值及其95%CI。首先，對(duì)納入文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P≥0.05，I2≤50%，不存在異質(zhì)性；P＜0.05，I2＞50%，存在異質(zhì)性），納入的研究間存在異質(zhì)性，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，否則運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，通過敏感性分析及亞組分析探討異質(zhì)性來源；運(yùn)用Egger檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)668篇，瀏覽文題及摘要后，有15篇文獻(xiàn)可能相關(guān)，閱讀全文后，有6篇文獻(xiàn)未能得到相關(guān)數(shù)據(jù)，1篇文獻(xiàn)存在重復(fù)發(fā)表，最終，有8篇文獻(xiàn)［3－10］符合本次 Meta分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，包括6項(xiàng)隊(duì)列研究、2項(xiàng)病例對(duì)照研究，文獻(xiàn)發(fā)表年限為2006年至2012年，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征見表1。2項(xiàng)研究有關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，6項(xiàng)研究有關(guān)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究人群主要分布在歐洲、美國(guó)及日本。3篇文獻(xiàn)根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（international diabetes federation，IDF）診 斷 代 謝 綜 合 征，2篇文獻(xiàn)是根據(jù)肥胖、高血糖、高血脂、高血壓診斷代謝綜合征，另外3篇文獻(xiàn)根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育綱要成人教育組第3次報(bào)告（National cholesterol education program adult treatment panelⅢ，NCEP ATP－Ⅲ）診斷代謝綜合征。各項(xiàng)研究均有混雜因素校準(zhǔn)。根據(jù)紐卡斯卡－渥太華質(zhì)量評(píng)價(jià)中隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究量表評(píng)分顯示，納入文獻(xiàn)均大于5分。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 代謝綜合征與結(jié)腸癌關(guān)系（1）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：納入的6項(xiàng)研究（10份數(shù)據(jù)）間存在異質(zhì)性（I2＝69.7%，P＜0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，結(jié)果顯示代謝綜合征組結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照組，合并后OR值為1.43（95%CI：1.23～1.66，P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。（2）死亡風(fēng)險(xiǎn)：納入的2項(xiàng)研究（3份數(shù)據(jù)）間不存在異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.61），故采用固定應(yīng)模型，進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，代謝綜合征結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)并未發(fā)生變化（OR＝1.22，95%CI：0.92～1.63，P＝0.17），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖3。

2.3.2 分層分析 根據(jù)研究人群特點(diǎn)，進(jìn)行分層分析，結(jié)果見表2。按地域分組后，分層分析結(jié)果顯示，歐美人群中，代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（OR＝1.48，95%CI：1.26～1.74，P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相反，亞洲人群中，代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)卻并未增加（OR＝0.98，95%CI：0.62～1.56，P＝0.94），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按性別分組后，分層分析結(jié)果顯示，男性代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR＝1.50，95%CI：1.22～1.84，P＜0.05），然而，女性人群中，其合并效應(yīng)量（OR＝1.39，95%CI：0.98～1.96，P＝0.07），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按研究類型分組后，分層分析結(jié)果顯示，隊(duì)列研究組與病例對(duì)照研究組，代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均增加。

2.3.3 敏感性分析 雖然，已將納入的6項(xiàng)有關(guān)結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究，按地域、性別、研究類型的不同，分亞組進(jìn)行定量合并分析，但各亞組內(nèi)異質(zhì)性檢驗(yàn)仍有顯著性，見表2。因此，采用逐一排除方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Stocks等［4］的研究可能是異質(zhì)性主要來源。剔除Stocks的研究后，再行Meta分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR＝1.63（95%CI：1.30～1.99，P＜0.05），與剔除前結(jié)果相似，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，其余5篇文獻(xiàn)（9份數(shù)據(jù)）異質(zhì)性明顯下降（I2＝34.1%，P＝0.16）。上述結(jié)果表明，本研究定量合并分析結(jié)果較為穩(wěn)定、可靠。

圖2 代謝綜合征組與非代謝綜合征組結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖3 代謝綜合征組與非代謝綜合征組結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

表2 亞組分析結(jié)果

圖4 Begg檢驗(yàn)漏斗圖

2.3.4 發(fā)表偏倚檢測(cè) 通過 Egger檢驗(yàn)（P＝0.15）和Begg檢驗(yàn)（P＝0.36）均提示不存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚的漏斗圖結(jié)果見圖4。

3 討 論

本文通過納入隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，探討代謝綜合征與結(jié)腸癌發(fā)病、死亡風(fēng)險(xiǎn)可能存在的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照組，這與大多數(shù)研究報(bào)道相一致，提示代謝綜合征對(duì)結(jié)腸癌發(fā)病有促進(jìn)作用。研究者認(rèn)為，這可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥有關(guān)，胰島素抵抗導(dǎo)致體內(nèi)代謝異常、細(xì)胞分子水平改變，出現(xiàn)有利于疾病發(fā)生的環(huán)境，使很多疾病危險(xiǎn)因素蓄積、互相作用，從而出現(xiàn)惡性腫瘤［11］。其可能的分子機(jī)制：胰島素－胰島素生長(zhǎng)因子－1（insulin growth factor，IGF－1）/IGF結(jié)合蛋白受體軸信號(hào)通路紊亂，胰島素及IGF－I通過激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，Ras）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3－激酶（phosphatidyl inositol－3－phosphate kinase，PI3K）信 號(hào) 通路，影響干擾結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖、凋亡與分化，最終導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生［11－13］。

Pelucchi等［6］的一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究（1 378例結(jié)腸癌，4 661對(duì)照組）發(fā)現(xiàn)，男性代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病率是對(duì)照組的1.88倍，而女性中僅為1.06倍。Stocks等［4］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多國(guó)家的隊(duì)列研究顯示，代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也存在性別差異。本研究中，根據(jù)性別不同，分層分析發(fā)現(xiàn)，男性人群中，代謝綜合征與結(jié)腸癌存在相關(guān)，約為非代謝綜合征組的1.5倍，而女性人群中，其兩者卻未出現(xiàn)相關(guān)。有研究者認(rèn)為，造成這種性別差異的原因可能有：（1）代謝綜合征患者中，男性更容易出現(xiàn)中心型肥胖［14－15］；（2）與女性相比，男性外周血IGF－I濃度較高；（3）脂肪組織能夠分泌乙二腈，此種激素在女性體內(nèi)水平高于男性，其與體質(zhì)量指數(shù)、結(jié)直腸癌發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。因此，認(rèn)為代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，但存在性別差異。

根據(jù)地域不同，分層分析發(fā)現(xiàn)，歐美人群中，代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加約1.48倍，但亞洲人群中，并未出現(xiàn)相關(guān)。然而，本研究中，亞洲人群僅納入了Osaki等［7］的研究報(bào)道（2份數(shù)據(jù)），Osaki等［7］通過隨訪23 715例日本人群，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并未增加，認(rèn)為種族、環(huán)境因素是其與歐美人群存在差異的可能原因。因此，有關(guān)亞洲人群代謝綜合征結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)還需更多相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

本研究中，通過合并分析結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)量及95%CI，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加，Matthews等［5］認(rèn)為代謝綜合征患者結(jié)腸癌術(shù)后，可能會(huì)長(zhǎng)期積極干預(yù)高血壓、血脂、血糖等，從而降低病死率。然而，之前多項(xiàng)研究顯示，代謝綜合征結(jié)直腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，認(rèn)為代謝綜合征可能伴有脂肪組織炎癥、微血管循環(huán)障礙，容易增加結(jié)直腸癌手術(shù)切口感染及術(shù)后吻合口瘺，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)不良，甚至死亡［16－19］。但是上 述 研 究［16－18］，其 終 點(diǎn) 事 件 皆 為 結(jié) 腸 癌 及 直腸癌共同死亡數(shù)，并未單獨(dú)分析結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，本研究納入分析結(jié)腸癌的文獻(xiàn)也僅有2篇［5，8］，主要針對(duì)德國(guó)及日本人群，因此，代謝綜合征結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加與否，并不能得到可靠結(jié)論，有待更多前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

本 Meta分析異質(zhì)性較大（I2＝69.7%，P＜0.05），通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Stocks等［4］的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大?；仡橲tocks的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，其納入研究對(duì)象來自挪威、瑞典、奧地利3個(gè)地區(qū)，同時(shí)，其代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（同時(shí)合并肥胖、高血糖、高血脂、高血壓）與其他文獻(xiàn)不同。以上可能是其對(duì)異質(zhì)性貢獻(xiàn)較大的原因。然而，單純因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性排除這項(xiàng)研究并不合理，對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta分析，存在異質(zhì)性有益［20－21］。因此，本研究并未排除此項(xiàng)研究，當(dāng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量及95%CI。

綜上所述，代謝綜合征與結(jié)腸癌發(fā)病有一定聯(lián)系，但存在性別差異。代謝綜合征結(jié)腸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)并未增加，有待更多前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

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