奧曲肽聯(lián)合大黃治療急性胰腺炎的Meta分析＊

雷正元，羅恒麗，王國俊

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.人力資源部；2.藥學(xué)部，四川瀘州646000）

急性胰腺炎是常見的起病急、并發(fā)癥多、病死率高的臨床急腹癥之一［1］。臨床表現(xiàn)為急性腹痛、腹脹、發(fā)熱及惡心嘔吐，以及腹部壓痛、反跳痛和血、尿胰淀粉酶增高等。急性重癥胰腺炎（ASP）病因復(fù)雜，發(fā)病率居高不下且呈上升趨勢，病死率為20%～30%。奧曲肽是治療急性胰腺炎的常規(guī)藥物［2］。大黃性味苦寒，具涼血止血、利濕退黃、通里攻下等療效。有文獻報道大黃聯(lián)合奧曲肽治療ASP有良好療效，但缺乏循證依據(jù)。本研究擬通過循證醫(yī)學(xué)的方法，分析評價奧曲肽聯(lián)合大黃對ASP的療效，以期為臨床上優(yōu)化ASP治療方案提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以英文檢索詞 “Octreotide”，“rhubarb”，“ASP”，中文檢索詞“大黃”、“奧曲肽”、“急性胰腺炎”檢索公開發(fā)表的有關(guān)大黃和奧曲肽聯(lián)用治療急性胰腺炎的隨機對照臨床研究文獻。檢索范圍：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、PubMed和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間：2008年1月至2014年12月。輔以手工檢索和其他檢索，追蹤相關(guān)綜述納入文獻的參考文獻，文獻檢索語種為中、英文，國家和地區(qū)不限。

1.2 納入標準（1）原始文獻的試驗為隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。（2）納入研究對象：臨床病癥符合我國急性胰腺炎診治指南（草案）［3］、《胰腺炎》［4］或中華醫(yī)學(xué)會胰腺學(xué)組擬定的急性胰腺炎診斷標準［5］。排除其他疾?。ㄎ改c道疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫疾病、膽源性胰腺炎、急性膽管梗阻）。（3）干預(yù)措施。試驗組：常規(guī)治療加用奧曲肽聯(lián)合大黃治療；對照組：基礎(chǔ)常規(guī)治療加用奧曲肽，藥物用量及用法同試驗組；（4）研究方法相似；（5）有綜合統(tǒng)計指標，主要包括：①臨床療效：顯效例數(shù)、無效（中轉(zhuǎn)手術(shù)、死亡）例數(shù)、有效率；②觀察指標：腹痛、腹脹緩解時間，排氣、排便時間，血、尿淀粉酶恢復(fù)時間，腹肌緊張、腸鳴音、腹部壓痛消失時間，惡心嘔吐、發(fā)熱消失時間，并發(fā)癥發(fā)生率，血漿基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）、C反應(yīng)蛋白（CRP）含量，住院時間，住院費用的其中一項或幾項。

表1 部分檢索策略

1.3 剔除標準（1）綜述或動物實驗；（2）非 RCT；（3）重復(fù)發(fā)表；（4）發(fā)表年代久遠或數(shù)據(jù)不詳；（5）單用生長抑素或大黃；（6）排除研究對象：已用過生長抑素、抑肽酶或甲磺酸加貝脂等；有胰腺假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥；合并心、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾?。痪癫?；妊娠哺乳期婦女；明顯過敏體質(zhì)或明確藥物過敏史；外科手術(shù)治療。

1.4 方法

1.4.1 文獻核查和提取 2名研究者獨立完成試驗的選擇，提取、交互核對資料，商議解決分歧，或由第三方協(xié)助。若納入資料提供不全，從原作者處獲取。主要資料為（1）基本信息：原始研究題目，作者及聯(lián)系方式、出處等；（2）納入文獻合格性的資料：研究人群、干預(yù)措施、各組患者的基線可比性結(jié)局指標4個方面；（3）研究期限、隨機方案的產(chǎn)生、隨機分配的隱藏、盲法、其他偏倚；（4）其他信息：原始研究有無資助及資助來源；潛在的利益沖突；關(guān)鍵性結(jié)論有無混雜因素及是否進行矯正等。

1.4.2 質(zhì)量評價 采用 Cochrane Handbook 5.2評估風(fēng)險，包括分配隱藏、隨機方法、選擇性報告和施盲研究結(jié)果、盲法評價、數(shù)據(jù)完整性這6個域和其他偏倚來源。按以下標準：“否”表示偏倚風(fēng)險高；“是”表示偏倚風(fēng)險低；“不清楚”表示偏倚情況不定或信息不足。研究中存在失訪人數(shù)超過10%的情況，進行失訪原因分析和意向治療分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件分析。統(tǒng)計效應(yīng)采用相對危險度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗異質(zhì)性。納入研究無異質(zhì)性（P＞0.10和I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；納入研究有異質(zhì)性（P≤0.10和I2＞50%），采用隨機效應(yīng)模型（差異無臨床意義或無臨床異質(zhì)性）或亞組分析；各組間異質(zhì)性過大或數(shù)據(jù)不足，采用描述性分析。因研究方法學(xué)不同導(dǎo)致的異質(zhì)性，剔除權(quán)重最大的納入研究組后，用固定效應(yīng)模型對分析結(jié)果的穩(wěn)定性進行評價；反之當(dāng)異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性來解釋時采用隨機效應(yīng)模型。對連續(xù)性資料（腹痛緩解時間、首次排便時間等）計算其標準均數(shù)差（MD）及其95%CI，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用森林圖描述統(tǒng)計結(jié)果，用“倒漏斗”圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索文獻結(jié)果 使用電子檢索 CBM、VIP、CNKI、PubMed和萬方數(shù)據(jù)庫，均從2008年1月檢索至2014年12月。部分檢索策略如表1。初檢有關(guān)文獻5 265篇，通過其他途徑檢索到的文獻13篇。剔除重復(fù)文獻（同一文獻用不同的檢索詞重復(fù)檢出；或重復(fù)發(fā)表在不同數(shù)據(jù)庫，被2次或多次檢索。）后得到810篇。閱讀題名、摘要，急性胰腺炎治療RCT 25篇，不良反應(yīng)52篇，動物實驗60篇，機制研究82篇，其他非奧曲肽和大黃聯(lián)用研究574篇，初篩后剩余17篇。查找原文，閱讀全文，排除干預(yù)措施不符合要求的文獻4篇，排除評價標準不符合要求的文獻1篇，排出重復(fù)報道的文獻2篇。最終納入10個研究［6－15］，均為奧曲肽聯(lián)合大黃治療急性胰腺炎的RCT，且為中文文獻，共655例受試者（實驗組336例，對照組319例），文獻檢索和篩選流程圖如圖1。

圖1 文獻檢索和篩選流

圖2 偏倚風(fēng)險結(jié)果總結(jié)圖

2.2 納入研究的文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估量表對納入文獻進行質(zhì)量評價。所納入的文獻存在著不同程度的質(zhì)量問題，1篇［6］未 提 到 “隨機 ”，9篇［7－15］均提到“隨機”，其中2篇［7－8］提及隨機數(shù)字表法，1篇［9］提及拋硬幣法，其余7篇［6，10－15］未描述具體隨機方法。10篇均未報告盲法，均未提到分配隱藏。1篇明確無退出、脫落病例，其余9篇中參與者的人數(shù)在試驗前后無變化，視為所有參與者參與整個試驗。結(jié)果顯示納入文獻可能存在一定的偏倚風(fēng)險，見圖2。

2.3 納入研究的基本特征 提取的數(shù)據(jù)項見表2。

表2 納入研究基線特征

圖3 顯效率森林圖

2.3.1 療效標準 6篇共432例病例針對奧曲多與大黃聯(lián)用治療急性胰腺炎的臨床療效觀察，均列出顯效（包括治愈）、有效、無效作為療效指標。其中2篇報道中轉(zhuǎn)手術(shù)例數(shù)共17例（試驗組5例，對照組12例），2篇報道共4例死亡患者（試驗組1例，對照組3例），1篇報道對照組出現(xiàn)2例加重病例。

2.3.2 觀察指標 除了1篇未提供觀察指標，其余文獻均提供一項或幾項觀察指標。其中9篇涉及治療ASP腹痛緩解時間，6篇涉及血淀粉酶恢復(fù)時間，6篇涉及首次排便時間，6篇涉及住院天數(shù)，5篇涉及腹脹緩解時間，2篇涉及嘔吐恢復(fù)時間，2篇涉及腹壓消失時間，2篇涉及尿淀粉酶恢復(fù)時間。3篇報道并發(fā)癥率，其中1篇報道并發(fā)癥情況，1篇報道血漿中 MMP－9的含量測定，1篇報道CRP恢復(fù)正常天數(shù)。

圖4 總有效率森林圖

2.4 有效性評價

2.4.1 顯效率和總有效率 6篇432例病例（試驗組222例，對照組210例）報告顯效率（P＝0.50，I2＝0%）和總有效率（P＝0.93，I2＝0%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。用固定效應(yīng)模型分析。奧曲肽同大黃聯(lián)用與單獨使用奧曲肽組相比可顯著提高顯效率［RR＝1.47，95%CI（1.21，1.78），P＜0.01］和總有效率［RR＝1.19，95%CI（1.09，1.29），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3、4。

2.4.2 其他觀察指標結(jié)果 6篇報告轉(zhuǎn)手術(shù)率（試驗組96例，對照組96例），腹痛緩解時間（試驗組278例，對照組261例），血淀粉酶緩解時間（試驗組205例，對照組193例），排便緩解時間（試驗組210例，對照組195例）、患者住院天數(shù)（試驗組231例，對照組216例）；5篇報道腹脹消失時間（試驗組133例，對照組126例）；2篇報道嘔吐消失時間（試驗組79例，對照組69例），尿淀粉酶恢復(fù)時間（試驗組47例，對照組45例），以上P＜0.01，I2＜50%，用固定效應(yīng)模型分析，顯示奧曲肽同大黃聯(lián)用組與單用奧曲肽組相比，可降低58%轉(zhuǎn)手術(shù)率風(fēng)險，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.42；95%CI（0.15，1.14），P＝0.09］；患者腹痛緩解時間提前1.44d［MD＝－1.44，95%CI（－1.64，－1.24），P＜0.01］；血淀粉酶恢復(fù)時間提前0.95d［MD＝－0.95，95%CI（－1.16，－0.74），P＜0.01］；排便恢復(fù)時間提前1.61d［MD＝－1.61，95%CI（－1.84，－1.38），P＜0.01）；住院時間提前1.07d［MD＝－1.07，95%CI（－1.27，－0.87），P＜0.01］；腹脹消失時間提前1.77d［MD＝－1.77，95%CI（－2.07，－1.48），P＜0.01］；嘔吐消失時間提前0.71 d［MD＝－0.71，95%CI（－1.07，－0.36），P＜0.01］；尿淀粉酶恢復(fù)時間提前2.41d［MD＝－2.41，95%CI（－2.96，－1.86），P＜0.01］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。其中2篇報道腹壓痛消失時間（試驗組66例，對照組56例）P＜0.01，I2＝98%，用隨機效應(yīng)模型分析，顯示腹壓痛消失時間比單用奧曲肽對 照 組 提 前 1.20d［MD＝ －1.20，95%CI（－1.64，－0.77），P＜0.01］。

2.5 安全性評價 1篇明確提及兩組均無嚴重不良事件，9篇均未提出有不良反應(yīng)發(fā)生。提示奧曲肽與大黃聯(lián)用安全性較好。

2.6 發(fā)表偏倚評估 分別對所納入的文獻作漏斗圖分析，有效率和腹痛緩解時間漏斗圖顯示其圖形較對稱，主要集中在中部，提示無明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

奧曲肽聯(lián)用大黃能提高顯效率和總有效率；在縮短血淀粉酶恢復(fù)時間、腹痛時間、排便恢復(fù)時間、腹脹消失時間、患者住院天數(shù)、嘔吐消失時間、尿淀粉酶恢復(fù)時間和腹壓痛消失時間上試驗組與對照組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。奧曲肽聯(lián)用大黃也可降低轉(zhuǎn)手術(shù)率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示在急性胰腺炎的常規(guī)治療基礎(chǔ)上予奧曲肽聯(lián)合大黃的用藥方案值得推廣。

但所納入的文獻存在著不同程度的方法學(xué)質(zhì)量問題，1篇文獻未提到“隨機”序列，7篇文獻未描述具體的隨機方法。文獻均未報告盲法和分配隱藏。由于納入研究均在國內(nèi)完成，為中文文獻，可能存在選擇性和語言性偏倚，且樣本量也相對較少，效應(yīng)量可能被夸大或者縮小。因此，需要選擇嚴格的大樣本RCT來進一步證明。

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