間充質(zhì)干細(xì)胞與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展▲

程繼文

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，南寧市 530021)

間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)是一種發(fā)現(xiàn)于骨髓的非造血成體干細(xì)胞［1］，起源于中胚層，可在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，并具有多向分化及向炎癥部位定向趨化的能力，且培養(yǎng)多代后仍不喪失其多向分化及定向趨化的潛能。基于以上的特點(diǎn)，MSCs在組織工程與再生醫(yī)學(xué)中都占有不可忽視的地位。因MSCs可以向炎性組織趨化，而腫瘤微環(huán)境自始至終都充斥著炎癥。因此曾有研究者想將其作為腫瘤藥物載體應(yīng)用于臨床藥物的研發(fā)。但是，最近越來越多的研究結(jié)果提示，在一定條件下，MSCs可能會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長。MSCs細(xì)胞的傳代及與周圍環(huán)境的相互影響可能與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系。在此就MSCs與惡性腫瘤關(guān)系的最新研究做一綜述。

1 MSCs的生物學(xué)特征

MSCs最早發(fā)現(xiàn)于骨髓，他不是一種單一特性的細(xì)胞系，而是由多種特性相似的細(xì)胞所組成。由于MSCs缺少統(tǒng)一的標(biāo)志物，按照目前國際上的標(biāo)準(zhǔn)，確定MSCs必須符合以下的條件:①貼附于培養(yǎng)皿生長，正常情況下呈長梭型;②特殊條件下具有向軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞分化的能力［2］;③細(xì)胞表面抗原CD34、CD11b、HLA-DR、CD45等呈陰性表達(dá)，而CD29、CD90、CD105等呈陽性表達(dá)。

目前大量的研究已證實(shí)MSCs具有免疫抑制功能。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在HLA抗原完全不匹配的條件下，給受體動(dòng)物輸注同種異體的間充質(zhì)干細(xì)胞，甚至輸注異種的間充質(zhì)干細(xì)胞，一般情況下都不會(huì)引起宿主強(qiáng)烈的免疫排斥反應(yīng);而給受體動(dòng)物輸MSCs的同時(shí)，在給予皮下注射同種異體或異種的其他細(xì)胞時(shí)可以減低宿主對其他細(xì)胞的免疫排斥反應(yīng)［3］。因此許多相關(guān)領(lǐng)域的研究者正在探索將其用于免疫失調(diào)性疾病或移植免疫的治療。在研究MSCs與T細(xì)胞的相互關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，MSCs可以通過接觸抑制及可溶性因子的作用來影響T細(xì)胞的免疫作用。當(dāng)前研究較為深入的相關(guān)可溶性細(xì)胞因子包括白介素 (Interleukin，IL)相關(guān)細(xì)胞因子如IL-6、IL-10、IL-2等;誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)及其相關(guān)衍生物、腫瘤生長因子-β (tumor growth factor-β，TGF-β)、前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)等［4－6］。

隨著對MSCs研究的日益深入及研究技術(shù)不斷成熟，許多研究者開始嘗試將MSCs引入臨床治療中，特別是在組織工程及再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。已有大量的研究報(bào)道MSCs可用于治療機(jī)體無法自然修復(fù)的組織和器官損傷;而MSCs作為免疫調(diào)解細(xì)胞，已有研究者將其引入治療免疫排斥和自身免疫性疾病的相關(guān)研究中。據(jù)臨床研究報(bào)道，MSCs在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊髓修復(fù)、股骨頭壞死、心腦血管性疾病的治療研究中都取得較好的成效［7－8］。

2 MSCs具有向惡性腫瘤趨化的特性

MSCs具有向炎癥部位定向趨化的特性，很多研究結(jié)果提示體外培養(yǎng)的MSCs輸注給有損傷的動(dòng)物時(shí)，MSCs可以定向趨化并募集到受損部位［9－10］，如缺血的心肌組織、受傷皮膚區(qū)域、放療后的胃腸道黏膜等。惡性腫瘤實(shí)際上是一種永不愈合的損傷，而實(shí)質(zhì)性腫瘤的微環(huán)境與受損組織的微環(huán)境極為相似，都含有大量的炎癥細(xì)胞、炎癥因子［11］。有研究者發(fā)現(xiàn)，MSCs可趨化至進(jìn)入微小腫瘤灶，并增殖分化成為腫瘤基質(zhì)的重要組成成分［12］。Cheng等［13］將標(biāo)記有GFP基因的MSCs通過尾靜脈注射到接種有前列腺癌的小鼠體內(nèi)時(shí)，發(fā)現(xiàn)MSCs可優(yōu)先遷移到腫瘤接種部位。Nakamizo等［14］將綠色熒光蛋白(Green Fluorescent Protein，GFP)標(biāo)記的人MSCs輸入神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的動(dòng)脈時(shí)發(fā)現(xiàn):無論將GFP-MSCs從小鼠的頸部兩側(cè)的哪條血管輸注，其最終均可募集到腦部腫瘤組織中。他們還發(fā)現(xiàn)就算將MSCs輸注到神經(jīng)膠質(zhì)瘤對側(cè)大腦半球時(shí)，MSCs也仍可向腫瘤部位遷移。相同的結(jié)果也出現(xiàn)在其他腫瘤動(dòng)物模型中，如肝癌、Kaposi肉瘤、肺癌、乳腺癌等。

對于MSCs發(fā)生定向趨化的機(jī)制目前也研究的較為深入，這主要與腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子密切相關(guān)，如趨化因子、生長因子等均參與了誘導(dǎo)MSCs的募集或歸巢。循環(huán)中的MSCs向腫瘤組織募集的主要有兩步:①M(fèi)SCs附著于血管內(nèi)皮。研究者報(bào)道腫瘤組織中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達(dá)上調(diào)，TNF-α上調(diào)使得MSCs細(xì)胞上的血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)呈高表達(dá)，從而促進(jìn)MSCs黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞［15］。也有研究顯示，白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)也具有同樣的作用［16］。②腫瘤部位趨化因子高表達(dá)。趨化因子可由腫瘤細(xì)胞及炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，腫瘤組織中趨化因子CXCL12、CXCL7、CXCL6、CXCL5等呈高表達(dá)，而MSCs細(xì)胞表面有其相應(yīng)的趨化因子受體如 CXCR3、CXCR4、CXCR5等的表達(dá)，腫瘤部位的趨化因子形成的濃度梯度可誘導(dǎo)表達(dá)趨化因子受體的 MSC定向遷移［17－18］。

3 MSCs對惡性腫瘤生長的影響

MSCs對不同惡性腫瘤生長的影響作用，目前各方面的研究結(jié)果仍不盡相同，存在爭議。Liu等［19］發(fā)現(xiàn)，骨髓充質(zhì)干細(xì)胞和結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞共同植入小鼠皮下可以通過促進(jìn)血管形成加速結(jié)腸癌細(xì)胞生長。Ye等［20］發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞與MSCs共同皮下移植可以增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力。Hall等［21］的研究也表明MSCs和B淋巴細(xì)胞系腫瘤直接作用時(shí)，可表達(dá)VCAM-1，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。Djouad等［22］在免疫功能正常的Balb/c小鼠皮下移植C57小鼠來源的的B16黑色素瘤細(xì)胞，在MSCs存在的條件下可降低免疫排斥反應(yīng)，最終部分小鼠體內(nèi)可形成腫瘤。他們還發(fā)現(xiàn)MSCs不論與惡性腫瘤細(xì)胞同部位接種，還是在遠(yuǎn)離惡性腫瘤接種處皮下或尾靜脈注射，均可引起腫瘤形成。而大量的研究表明，MSCs與腫瘤血管形成有關(guān)，他可分泌多種與血管生成有關(guān)的因子，包括血管生成因子-1(Angiogenesis-1)、血小板來源的生長因子-BB(Platelet-Derived Growth Factor-BB，PDGF-BB)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial cell growth factors，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2)等［23］。

與上述結(jié)果不同的是，有研究顯示［24］將大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞和大鼠MSCs共同移植到大鼠腋窩皮下，MSCs有明顯抑制腫瘤生長的作用。Tyciakova等［25］發(fā)現(xiàn)基因工程間質(zhì)干細(xì)胞可以產(chǎn)生TNFα，其對人體黑色素移植瘤的生長有抑制作用。Tang等［26］發(fā)現(xiàn)MSCs可以通過Smad2基因誘導(dǎo)T細(xì)胞分化進(jìn)而抑制炎癥相關(guān)的結(jié)腸癌細(xì)胞的生長;Du等［27］發(fā)現(xiàn)凋亡素修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可抑制裸鼠體內(nèi)肺癌的生長。這些結(jié)果之間的差異可能是由于不同組織來源、不同的個(gè)體變異、不同的微環(huán)境等多種因素導(dǎo)致的，有待于進(jìn)行更深入探討。

4 MSCs對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

MSCs對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的影響目前各方研究結(jié)果也存在爭議。Jing等［28］研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可通過分泌TGFβ影響肝癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，進(jìn)而增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Waterman等［29］也發(fā)現(xiàn)激活MSCs細(xì)胞表面Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)與脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)后，MSCs分泌大量的各種促炎介質(zhì)，包括 IL-17、IL-3、單核因子誘導(dǎo)的 γ-干擾素(monokine induced by gamma-interferon，MIG)等，這些細(xì)胞因子可以影響腫瘤細(xì)胞EMT進(jìn)而影響惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。而Maestroni等［30］將MSCs與肺癌細(xì)胞或惡性黑素瘤細(xì)胞同時(shí)輸注到動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，發(fā)現(xiàn)MSCs能夠降低腫瘤的轉(zhuǎn)移。Kaneko等［31］的研究顯示，骨髓來源的干細(xì)胞可以通過降低腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移來治療轉(zhuǎn)移性的腦腫瘤。Ye等［20］發(fā)現(xiàn)MSCs可以分泌與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的細(xì)胞因子如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9，通過TGFβ信號(hào)通路影響腫瘤的遷移能力。這些實(shí)驗(yàn)都驗(yàn)證了MSCs可以通過影響惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移來影響腫瘤的發(fā)展。

5 MSCs與惡性腫瘤間質(zhì)形成的關(guān)系

惡性實(shí)體腫瘤的組成成分除了包括腫瘤細(xì)胞外還包含了大量的間質(zhì)組織、間質(zhì)細(xì)胞，其中也浸潤了大量的炎性細(xì)胞及炎性因子，他們共同形成了腫瘤炎癥微環(huán)境。腫瘤炎癥微環(huán)境中與間質(zhì)形成密切相關(guān)的生長因子有很多，包括 VEGF、PDGF、成表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)、FGF、肝細(xì)胞生長因子(Hepatocytegrowthfactor，HGF)、轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子(Transform growth factor，TGF)等［32－33］。這些生長因子參與MSCs遷移到腫瘤組織的過程中，并影響MSCs的分化、轉(zhuǎn)化，進(jìn)而形成實(shí)體腫瘤的間質(zhì)細(xì)胞。有研究者將人源MSCs慢病毒轉(zhuǎn)染自殺基因I型單純皰疹病毒胸腺嘧啶激酶(herpes simplex virus type 1 thymidinekinase，HSVI-TK)和GFP基因后在免疫缺陷小鼠皮下接種結(jié)腸癌細(xì)胞，3 d后經(jīng)靜脈輸注轉(zhuǎn)染成功的GFP-MSCs，PET檢查腫瘤間質(zhì)中MSCs的定位和HSV1-TK及GFP表達(dá)，結(jié)果表明，人MSCs可以定向趨化至結(jié)腸癌組織中，并參與結(jié)腸癌間質(zhì)的形成。

6 MSCs向惡性轉(zhuǎn)化

近年來的研究不斷地提示非腫瘤干細(xì)胞在體外長期進(jìn)行長期的培養(yǎng)可以發(fā)生惡變。有研究顯示，大鼠的多能干細(xì)胞克隆株在體外長期培養(yǎng)擴(kuò)增后(一般擴(kuò)增大于50代)可發(fā)生惡性增殖，這個(gè)結(jié)果在人的多能干細(xì)胞株中也同樣被證實(shí)，并且這些細(xì)胞株都可在裸鼠體內(nèi)形成纖維肉瘤，說明其發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化。惡性轉(zhuǎn)化發(fā)生后，與增值相關(guān)的細(xì)胞因子如細(xì)胞周期蛋白1 (Cyclin D1)及細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表達(dá)顯著增強(qiáng)，且此時(shí)的干細(xì)胞仍保有多向分化潛能。Rubio等［34］報(bào)道將人的MSCs在體外長期培養(yǎng)后再接種到裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞發(fā)生癌變，MSCs出現(xiàn)癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，且單純的MSCs細(xì)胞株可在裸鼠體內(nèi)成瘤。

干細(xì)胞在體外長期培養(yǎng)、擴(kuò)增后其成瘤能力的出現(xiàn)或成瘤能力的增加也是“腫瘤干細(xì)胞學(xué)說”的證據(jù)之一，為腫瘤干細(xì)胞起源的相關(guān)研究提供重要的細(xì)胞、動(dòng)物模型。由于腫瘤細(xì)胞形成與端粒酶活性升高有著密切的相關(guān)性，研究者［35］用端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因去轉(zhuǎn)染人MSCs，在延長了MSCs壽命的同時(shí)也保持了他原有的功能特性，而研究干細(xì)胞永生化的機(jī)制也有助于探索特異性根除腫瘤干細(xì)胞的靶點(diǎn)。我們知道MSCs的增殖分化受到其生存的微環(huán)境的精密調(diào)控。當(dāng)微環(huán)境遭到破壞或出現(xiàn)變化，誘導(dǎo)細(xì)胞成熟分化的信號(hào)分子發(fā)生異常或無法作用于目的靶細(xì)胞，就會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞分化不成熟，功能細(xì)胞數(shù)減少。而負(fù)反饋的機(jī)制又使集體不斷的產(chǎn)生增殖信號(hào)，進(jìn)而分化更多的不成熟細(xì)胞，最終就導(dǎo)致干細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖。

7 展望

在組織工程、再生醫(yī)學(xué)以及免疫調(diào)控的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用等方面，MSCs已經(jīng)取得了較好的成效。但由于其在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的不可確定性，目前將其應(yīng)用于惡性腫瘤的藥物研發(fā)還為時(shí)過早。但我們的研究者也不能因噎廢食，而完全丟棄其作為藥物及藥物載體應(yīng)用的可能性。研究者目前及未來一段時(shí)間的主要工作就是進(jìn)一步更深入的探討MSCs在腫瘤炎癥微環(huán)境中發(fā)揮的作用及其對惡性腫瘤生長的調(diào)控方式，探尋控制MSCs的方法與手段，明確其影響腫瘤生長的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，將其轉(zhuǎn)化為有利于控制腫瘤的藥物或藥物載體，這個(gè)過程任重而道遠(yuǎn)。

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