超聲內鏡引導下瘤內注射無水酒精對胰島素瘤的治療價值

覃山羽

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科，南寧市 530021)

胰島素瘤又稱胰島B細胞瘤，是最常見的胰腺內分泌腫瘤，主要由B細胞組成并分泌過量胰島素，可引起低血糖綜合征和因反復低血糖引起的中樞神經損害，于1927年由Graham首先報道。胰島素瘤的特點是90%單發(fā)、90%良性、90%直徑＜2 cm、90%位于胰腺內［1］，其在胰頭、胰體和尾部的分布大致相等。

1 胰島素瘤的診斷

胰島素瘤的相關報道越來越多，人們對胰島素瘤的認識越來越深刻，故誤診、漏診率較前有所下降。隨著各種檢查技術的發(fā)展，診斷胰島素瘤已經不再困難。診斷主要依靠臨床表現、實驗室檢查和病理診斷。

1.1 臨床表現 胰島素瘤的臨床表現主要是因胰島素分泌過多引起的低血糖和反復低血糖引起的中樞神經損害，臨床上可表現為典型Whipple三聯征:反復發(fā)作不同程度的低血糖表現;低血糖發(fā)作時血糖低于2.8 mmol/L;口服或靜脈注射葡萄糖后癥狀緩解。因反復低血糖發(fā)作迫使患者有意識地反復進食，故胰島素瘤患者多為肥胖體型。長期慢性低血糖可造成患者中樞神經系統(tǒng)的損害，以至于臨床醫(yī)師常誤診為癲癇、癔癥、精神分裂癥等?。?］。

1.2 實驗室檢查 胰島素瘤確切的診斷依賴低血糖癥狀及無外源性胰島素應用下胰島細胞分泌過多的胰島素，所以臨床上需要動態(tài)地密切監(jiān)測血糖、同步監(jiān)測胰島素及C肽水平。當血糖低于2.8 mmol/L時，采血測同步血糖和胰島素計算胰島素釋放指數，胰島素釋放指數(IRI/G)＞0.3具有一定診斷意義。有文獻報道，胰島素瘤中有10.1%的患者胰島素仍維持在正常水平［3］。因此，無Whipple三聯征的患者并不能完全排除胰島素瘤的可能，饑餓試驗對癥狀不典型的患者具有重要價值，如果72 h饑餓試驗仍不能誘發(fā)上述癥狀，可排除胰島素瘤的診斷［4］。

1.3 超聲內鏡檢查 傳統(tǒng)腹部超聲、CT和磁共振成像(MRI)仍為目前臨床診斷胰島素瘤的基本技術，但其診斷敏感性及特異性相對較低，尤其對于直徑＜1 cm腫瘤的檢出，效果不夠理想，容易漏診。超聲內鏡(EUS)的出現帶來巨大的福音，從超聲內鏡下胰島素瘤特有的影像學表現到超聲內鏡引導下對胰腺病灶行細針穿刺獲取穿刺液作常規(guī)細胞學涂片、液基細胞學涂片與細胞塊檢查特異性標志物(如突觸素、嗜鉻粒素A、Ki-67)，大大地提高了胰島素瘤診斷的特異性，穿刺成功的關鍵在于增加穿刺次數，獲得足夠的細胞或組織送病理學檢查。薄層螺旋CT聯合EUS或聯合超聲內鏡引導下的細針穿刺(EUS-FNA)被認為是對胰島素瘤最有效的檢查手段，其敏感性可高達100%［5］。

1.4 病理學檢查 根據國外相關報道并總結我院相關治療經驗，我們認為，超聲內鏡引導下瘤內注射無水酒精治療胰島素瘤可遵循以下步驟:首先是對臨床和影像學懷疑為胰島素瘤的患者行超聲內鏡下細針穿刺活檢，對活檢標本進行病理學診斷，明確診斷和判斷腫瘤的性質;其中Ki-67、CK、CgA、Sgn是行免疫組化判斷腫瘤性質的較好指標;有絲分裂計數(Mitotic count)在病理檢查中對于判斷腫瘤性質也有較好的幫助。

2 超聲內鏡引導下瘤內無水酒精注射治療

隨著超聲內鏡技術的不斷改進及提高，EUS在儀器性能及臨床應用上已成為一項比較成熟的技術，其從單純診斷發(fā)展為介入技術工具，使得超聲內鏡下的治療成為可能。基于超聲內鏡引導下無水酒精注射治療肝臟原發(fā)性肝癌或轉移癌已得到確切療效的經驗，2006年Jürgensen等［6］首次報道超聲內鏡引導下無水酒精瘤內注射治療胰島素瘤，取得較好的療效。2010年Levy等［7］成功對8例胰島細胞瘤患者施行無水酒精瘤內注射治療(其中5例在EUS引導下進行，3例在術中超聲引導下進行)。2013年，我院在國內完成首例超聲內鏡引導下無水酒精瘤內注射治療胰島素瘤，療效顯著［8］。到目前為止，我院共完成6例，效果良好，未出現相關并發(fā)癥。

2.1 治療機制 乙醇注射治療的機制是利用乙醇對腫瘤組織的迅速脫水、固定作用，使蛋白質發(fā)生變性，腫瘤內血管收縮，血管壁變性及內皮細胞破壞，局部血栓形成，導致組織壞死，同時可使腫瘤細胞破壞，并引起炎性細胞浸潤和成纖維細胞增生，進而發(fā)生纖維化，達到最大程度滅活腫瘤細胞。

2.2 治療方法 超聲內鏡引導下瘤內注射無水酒精治療胰島素瘤包括術前準備、醫(yī)生談話簽署治療知情同意書、術中無菌操作、術后密切觀察。通過線性陣列超聲內鏡，避開胰管、血管、神經，明確腫瘤位置，使用25號針頭經胃竇部穿刺，確保針道在腫瘤內部，使用1 mL精密注射器，取適量無水酒精，緩慢注入腫瘤內部，直至強回聲云霧狀在腫瘤內擴展開來，撤針前可停留約1 min，減少酒精攜帶造成穿刺道鄰近正常組織的壞死。

2.3 治療效果 超聲內鏡引導下無水酒精瘤內注射治療安全、無輻射、微創(chuàng)、價格低，臨床效果顯著，且適用范圍廣，如臨床上難以耐受手術、有手術禁忌證者，可明顯降低圍手術期死亡率;如胰腺內多發(fā)病灶者或者胰島素瘤復發(fā)者，可分多個、多次瘤內少量注射治療;如惡性胰島素瘤已發(fā)生肝轉移患者，鑒于超聲內鏡下引導無水酒精注射肝臟病灶技術已成熟，為避免再次手術，可進行肝臟內超聲內鏡引導下無水酒精注射、射頻消融術治療來延長患者生存時間，提高生活質量。

2.4 治療要點 胰島素瘤治療過程中的重要問題是防止術中低血糖和術后患者胰島素分泌功能處于癱瘓狀態(tài)下出現的反跳性高血糖。建議術中、術后每15 min密切監(jiān)測血糖，必要時補液輸注葡萄糖或者使用胰島素，減少血糖波動對中樞神經系統(tǒng)的損害。

2.5 操作要點 在進行無水酒精注射時，注射的量以不完全浸潤腫瘤為宜，因為如果注射量過大，容易引起相關并發(fā)癥，而盡管每次注射的量較少，但這種少量注射的操作可以重復多次，從而滿足治療效果的需求。

3 療效隨訪

3.1 檢驗指標評估 患者癥狀是否達到完全緩解(CR)，可依據臨床表現及相關實驗室檢查指標進行評估。血糖監(jiān)測可作為最簡易、最直接的療效評估指標。據相關文獻報道，以治療前后測血糖、胰島素進行對照，治療后血糖持久不升高、胰島素不下降提示仍有腫瘤遺留。亦有文獻指出，治療后血糖可出現反跳性升高，存在假陽性、假陰性的可能。一般來說，術后出現血糖升高多持續(xù)在2周以內，隨著B細胞功能逐漸恢復，血糖水平可漸正常［9］。胰島素瘤瘤體通常較小，EUS對于胰頭及胰體部的病灶更容易發(fā)現，而胰尾部病灶則容易出現漏診，且胰島素瘤可以多發(fā)，如檢查治療過程中未對全胰腺詳細探查，容易造成腫瘤遺漏。

3.2 CgA水平檢測 CgA在正常人或非神經內分泌腫瘤亦有輕度升高，但水平較低。血清或血漿CgA診斷神經內分泌腫瘤的敏感性和特異性分別為70%和95%。與其他腫瘤標志物相比，CgA在診斷神經內分泌腫瘤方面有明顯優(yōu)勢，檢測CgA水平可以評價治療效果及提示腫瘤是否復發(fā)［10］。

3.3 超聲內鏡復查 超聲內鏡探頭通過胃壁或十二指腸壁與病變部位較近，通過注水或水囊排除腸道氣體干擾能更清晰地顯示病灶，且超聲不具有放射性，安全性好，可以動態(tài)觀察病灶的特征，同時能發(fā)現小病灶。關于胰島細胞瘤超聲內鏡圖像，Ligthdale［11］認為胰島細胞瘤的超聲特點多為圓形或類圓形低回聲，邊界清楚;Hayashi等［12］則發(fā)現胰島細胞瘤的一個重要特點是腫塊周圍可以發(fā)現暈環(huán)樣改變。治療后隨訪復查超聲可見病灶圓形或類圓形高回聲影，邊界清，內部回聲均勻［7］。

此外，盡管目前國內外報道的病例都是良性病例。但我們認為，對于惡性的胰島素瘤患者，也可以采用超聲內鏡引導下無水酒精注射治療，只要能發(fā)現病灶，不論是原發(fā)灶還是轉移灶，就應進行無水酒精注射，最大程度的殺滅腫瘤，以提高治療效果和患者的生活質量。

4 結語

隨著診斷技術的進步以及人們對胰島素瘤的認識，目前診斷胰島素瘤不難。手術切除治療胰島素瘤在大眾心中的地位根深蒂固。隨著2003年北京協(xié)和醫(yī)院報道了我國首例腹腔鏡胰島素瘤切除術［13］，腹腔鏡下胰島素瘤切除術也得到一定的認可，與開腹手術比較，腹腔鏡手術后并發(fā)癥發(fā)生率相似或稍低，常見并發(fā)癥有胰瘺、切開感染、腸梗阻等。超聲內鏡引導下無水酒精瘤內注射作為一種新的微創(chuàng)治療方法，其適用范圍廣、無輻射、價格低、術后并發(fā)癥少，國內已完成首例超聲內鏡引導下無水酒精瘤內注射治療胰島素瘤，臨床效果顯著，未來有望多中心大宗病例的研究實踐，以便更深入更全面的推廣普及，造福于廣大患者。

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