兒童肺部郎格罕細胞組織增生癥病理與影像學等診斷研究進展

袁新宇，李素榮

專家論壇

兒童肺部郎格罕細胞組織增生癥病理與影像學等診斷研究進展

袁新宇，李素榮

郎格罕細胞組織增生癥；Birbeck顆粒；嗜酸性肉芽腫

郎格罕細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)，曾被稱為組織細胞增生癥X、嗜酸性肉芽腫、勒雪病及韓薛柯病。本病原因不明,以郎格罕細胞在一個或多個器官與組織中異常增生為特征，幾乎可累及任何器官，包括骨、皮膚、肺、肝、脾、骨髓，以及中樞神經系統(tǒng)。LCH確診主要依賴組織學和免疫組織化學檢查，病變細胞具有特征性郎格罕細胞形態(tài)及CD1a、CD207染色陽性，或者電子顯微鏡下顯示細胞內的Birbeck顆粒[1]。

LCH可于任何年齡發(fā)病，多見于1～3歲兒童。兒童LCH 發(fā)病率為(0.1～1.0)/10萬[2-4]。男性多于女性。肺部LCH(pulmonary LCH, PLCH)是慢性進展性間質肺疾病。PLCH分為兩種，一種為LCH單獨累及肺部, 稱原發(fā)性PLCH(primary pulmonary LCH)，也可稱為孤立性PLCH(isolated pulmonary LCH)，常見于成人，是成人LCH最常見的病變形式，且肺部常為成人LCH唯一受累的器官，本病通常與吸煙有關[5]；另一種PLCH為多系統(tǒng)LCH的一部分，通常稱為肺部受累(lung /pulmonary involvement)，常見于兒童，占兒童多系統(tǒng)LCH(MS-LCH)的12%～50%[5，6]。兒童的原發(fā)性PLCH罕見，目前報告較少[2]。

LCH預后不一，取決于受累器官的種類、診斷時或診斷后短期內危險器官功能受損害情況，以及對化療的反應，部分患者可自愈，部分患者死亡[4]。

目前，國內外關于兒童PLCH的文獻報道較少，筆者旨在闡述該病診斷方面的相關研究進展。

1 病理診斷

PLCH病理過程分為三期。(1)早期：以細支氣管壁為中心的肺間質滲出(以郎格罕細胞為主)；(2)中期：細支氣管及伴隨動脈周圍結締組織肉芽腫形成，侵犯細支氣管壁及小動脈導致組織壞死、肉芽腫內氣腔形成；(3)晚期：肉芽腫逐漸纖維化，纖維化的囊腔壁形成[7-11]。Kambouchner等[11]對7例PLCH肺部活檢標本中共36個郎格罕細胞(Langerhans cell,LC)肉芽腫進行連續(xù)切片研究，顯示郎格罕細胞肉芽腫具有以下特點。

1.1 病變累及細支氣管 病變可累及支氣管向肺泡管過渡的區(qū)域，即最外周的氣道均可受累，尤以細支氣管為主要受累部位。定量分析顯示，細支氣管較終末細支氣管受累比例更高(分別為75%和25%)。不過，活檢通常取材于肺周邊，這可能是造成上述結果的部分原因。

1.2 郎格罕細胞滲出 郎格罕細胞以偏心模式侵襲細支氣管壁，聚集在上皮層和其下方的平滑肌束之間，隨著病變進展，郎格罕細胞數目進行性增加，通過平滑肌層的縫隙穿透細支氣管壁，滲入細支氣管上皮層，肉芽腫逐漸增大，細支氣管壁的全部周徑受侵并被破壞，僅細支氣管少量管壁結構殘存。肺LCH肉芽腫形態(tài)細長，表現為連續(xù)性的環(huán)繞遠端細支氣管的鞘狀(袖套狀)結構，未發(fā)現跳躍性病變。

1.3 囊腔形成 受累細支氣管管腔雖然持續(xù)存在，但常較毗鄰的正常氣道管徑大，可能原因：(1)細支氣管上皮、平滑肌和結締組織框架被肉芽腫反應破壞，引起管腔擴大；(2)在分支處的遠端，受累的兩個分支可相通，產生更大的空腔，同樣，空腔病變的融合累及毗鄰的肺泡管，導致形成形態(tài)不規(guī)則的大囊腔；(3)毗鄰肺泡管和肺泡的牽拉性肺氣腫也是形成囊狀表現的因素之一；(4)受累氣道近端因肉芽腫反應而梗阻，遠端氣道呼氣相管腔內壓增高亦能促進擴張。

1.4 郎格罕細胞肉芽腫纖維化 常見于肉芽腫的演變后期，纖維化更多累及管徑較大的氣道，出現較多厚壁囊腔，管徑較小的氣道較少出現厚壁囊腔。

2 累及肺部時間

兒童LCH肺部受累發(fā)生的時間不同，部分病例初診時即出現，另一部分病例則在病程中出現[12]，常見于以下幾種情況。

2.1 危險器官受累的病例 Ronceray等[2]的研究顯示，318例診斷時無肺受累的兒童LCH病例中，在診斷后1個月至5.5年中有28例(8.8%)出現PLCH，中位數為10個月；診斷后1年內發(fā)展為PLCH的累及風險是5%，診斷時具有危險器官受累的LCH較無危險器官受累者1年內發(fā)生PLCH的風險高，分別為8%與1%。另一項研究亦顯示，在起病1年左右，MS LCH較易出現肺部受累，出現肺部受累的中位數是LCH診斷后10個月(1個月～3.3年)[4]。

2.2 年齡極小的單系統(tǒng)LCH患兒 一項研究顯示，孤立皮膚受累的LCH患兒發(fā)病年齡較MS-LCH患兒年齡更小，中位年齡為2.1個月(0.3～3.2個月)，后來進展為MS-LCH時多出現肺部受累[6]。

2.3 在其他部位復發(fā) 一項研究表明，診斷后6個月至13年內LCH在其他部位復發(fā)時，也可累及肺部[12]。

上述疾病出現肺部受累者，一般病情兇險，病死率較高。另有研究顯示，在49例兒童LCH病例中，病程進展中8例出現PLCH，其中4例死亡，占全組死亡病例的80%(4/5)[13]。

3 影像檢查方法及其表現

3.1 檢查方法 早期PLCH通常無呼吸系統(tǒng)癥狀，且對PLCH早期發(fā)現缺乏幫助。胸片對顯示早期和隱匿征象的敏感性和特異性均較低。肺部高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)的最大優(yōu)勢在于評價X線胸片中無法顯示的肺部間質改變、結節(jié)和囊變，是對于證實PLCH的最有價值和敏感性最高的影像檢查方法[14,15]，同時也是PLCH隨訪的最佳無創(chuàng)性檢查方法[12,16]。

3.2 影像表現 目前，關于PLCH，尤其是兒童LCH肺部受累的影像表現文獻報道較少。PLCH的影像表現具有一定的特征性，原發(fā)性PLCH與MS-LCH肺受累的影像表現無顯著差別。PLCH的影像表現與疾病的階段有關，PLCH的CT表現在成人與兒童中相同，區(qū)別是成人肋膈角區(qū)病灶稀疏而兒童為彌漫性分布[5]。PLCH的典型表現主要是，在疾病早期，肺部HRCT表現為結節(jié)或網狀結節(jié)影，結節(jié)通常為雙側對稱的彌漫性分布，可位于小葉中央或細支氣管周圍，邊緣欠清晰，結節(jié)之間存在正常肺實質。通常結節(jié)數目繁多，直徑通常為5～10 mm，但結節(jié)也可呈孤立性腫塊樣，直徑達40 mm[12]。隨著病程進展，結節(jié)可消退或出現空腔，隨著空腔擴大，結節(jié)先后轉化為厚壁囊腔、薄壁囊腔；部分病例可表現為結節(jié)與囊腔并存，囊腔直徑通常小于10 mm，也可大到30 mm，形態(tài)多為類圓形，融合而成的囊腔則形態(tài)多樣。總之，病程較短的病例結節(jié)常見，結節(jié)數目更多，囊腔相對較稀疏。而病程較長的病例，囊腔數目較多，且常融合，結節(jié)較少見，并常為稀疏、散在分布[8]。在LCH后期，肺部結節(jié)消失，僅余留囊腔、瘢痕及肺部纖維化(例如星狀瘢痕)，最終導致粗大的網狀陰影或蜂窩狀改變，伴不可逆的結構扭曲[6,12,13,17 ]。

根據結局，PLCH的病變可分為以下三種：(1)可消退的病灶，包括結節(jié)陰影、小的厚壁囊腔和磨玻璃密度影；(2)可轉變的病灶，為較大的結節(jié)和厚壁囊腔，分別轉變?yōu)楹癖谀仪缓捅”谀仪唬?3)無變化或進展的病變，或者稱為穩(wěn)定的病變，包括薄壁囊腔、線樣陰影或肺氣腫[14,15,18]。

當PLCH中位于外周的囊腔破裂時，11%～14%的患者可發(fā)生自發(fā)性氣胸。在疾病的任何階段均可并發(fā)氣胸，可為單側或雙側。當氣體從肺間質漏出時，可出現縱隔積氣(罕見)，胸腔積液未見報道，肺門和縱隔淋巴結增大罕見[4,5,12,14,17]。

4 診斷標準及鑒別診斷

文獻[3]提出，PLCH診斷至少符合以下中的1項：(1)具有肺高分辨率CT的典型表現(如果條件許可，應用低劑量多排探測器HRCT)；(2)支氣管肺泡灌洗液或肺部活檢標本組織病理學/細胞學診斷LCH。兒童原發(fā)性PLCH 罕見，以多系統(tǒng)LCH常見，而且進行支氣管肺泡灌洗液或肺部活檢具有較大難度，目前通常依靠肺外病變部位活檢(骨破壞灶、皮疹或淋巴結)，結合肺部影像即確診肺部受累[2,4,6,16,17]。原發(fā)性PLCH確診需依據支氣管肺泡灌洗液或肺部組織標本(開胸肺活檢、胸腔鏡肺活檢、支氣管鏡肺活檢、肺部手術標本檢查)檢查[8,14,15]。PLCH的臨床表現無特異性，半數病例可無呼吸系統(tǒng)癥狀，有無臨床表現不能確診或排除PLCH[2,4,6,12]。

4.1 早期 主要與以下疾病相鑒別：結節(jié)病、肺淋巴道轉移癌和肺結核，病變的解剖部位分布有助于鑒別。PLCH的結節(jié)一般位于小葉中央、細支氣管周圍，罕見肺門和縱隔淋巴結增大；結節(jié)病沿肺間質內的淋巴管分布，累及小葉間隔和胸膜下間質，HRCT圖像顯示結節(jié)分布與病理特點相一致，以小葉間隔、斜裂的結節(jié)狀增厚以及胸膜下區(qū)結節(jié)為特征；淋巴道轉移癌以位于淋巴管周圍為特征，HRCT表現為光滑或結節(jié)狀小葉間隔增厚，肺小葉結構正常形態(tài)，光滑或結節(jié)狀葉間裂增厚；急性血行播散性肺結核的HRCT特征是均勻分布于全肺的細小結節(jié)，密度均勻一致；肺結核支氣管播散病灶多呈散在分布，可為單側或雙側，以下肺較多見，分布與支氣管樹有關, 可見邊緣模糊或境界清楚的樹枝狀影(“樹芽征”),一般同時存在其他結核灶和肺門縱隔淋巴結大[19,20]。

4.2 后期 囊性病變成為唯一CT表現時，需要排除淋巴管肌瘤病、肺氣腫、支氣管擴張、卡氏肺囊蟲肺炎，以及特發(fā)性肺纖維化。LCH的囊腔大小和囊壁厚度多變；淋巴管肌瘤病僅成年女性患病，肺氣腫表現為肺實質內灶狀破壞區(qū)域，一般無可分辨的囊壁；支氣管擴張的囊腔在連續(xù)CT圖像上表現為相通的支氣管模式；卡氏肺囊蟲肺炎的肺氣囊與PLCH鑒別較困難，但前者一般發(fā)生在免疫抑制狀態(tài)患者或者使用免疫抑制藥的病史；特發(fā)性肺纖維化的蜂窩狀囊腔分布于肺底部和胸膜下，伴隨肺容積減少和臨近肺實質異常(例如磨玻璃陰影和結構扭曲)，而PLCH的囊腔周圍通常為正常肺實質[1]。

5 預 后

LCH肺部受累與死亡率之間無顯著相關性[4]。Odame等[6]研究中的4例死亡病例，僅1例死于呼吸衰竭。PLCH不影響MS LCH患兒的5年生存率。MS LCH中，無任何危險器官受累與僅肺部受累者，以及伴有其他危險器官受累的病例中，肺部不受累與肺部受累者的5年生存率差異無顯著性。PLCH為唯一受累危險器官的患兒5年生存率高(83%)，肺部LCH合并血液系統(tǒng)和肝臟LCH的5年生存率低(23%)，二者差異有顯著性意義[4]。診斷時肺部受累與肝臟和脾臟受累顯著相關。當在多因素分析中將危險器官和年齡校正后，肺部受累則對預后無顯著性影響。是否存在肺部受累對有無危險器官受累患者的生存率無顯著影響，肺部單獨受累也不影響生存率[2]。因此，有專家提出，將肺受累從LCH危險器官中排除。以上研究均以生存率或死亡率為評價指標，研究內容未包含LCH患兒的遠期肺功能、生長發(fā)育及生活質量研究。

目前，PLCH復查胸部影像檢查的適應證、頻率等問題亦需要進一步探討。此外，對于兒童LCH肺部受累的遠期研究尚未見報道，肺部多發(fā)囊腔及纖維化改變，可能對患兒的肺功能、生長發(fā)育造成影響，尚需引起關注。

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(2015-02-28收稿 2015-03-15修回)

(責任編輯 武建虎)

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