腦出血引起繼發(fā)性炎癥反應(yīng)機(jī)制研究進(jìn)展

腦出血引起繼發(fā)性炎癥反應(yīng)機(jī)制研究進(jìn)展

張文琦張超田增有柳志杰張杰叢周洪霞

(華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室河北唐山063000)

[關(guān)鍵詞]腦出血炎癥反應(yīng)炎癥介質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞補(bǔ)體系統(tǒng)

[中圖分類號]R 651

[文章編號]2095-2694(2015)04-076-3

【基金項(xiàng)目】河北省社會科學(xué)

【作者簡介】張文琦(1993-)，女，學(xué)士，研究方向：出血性腦損傷。

【通訊作者】周洪霞。

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指原發(fā)性腦實(shí)質(zhì)出血，約60%發(fā)生于基底節(jié)區(qū)，致病率和致殘率較高，易遺留較嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后的繼發(fā)性神經(jīng)損傷與血腫周圍血紅蛋白的分解、凝血酶的釋放、炎癥反應(yīng)及補(bǔ)體系統(tǒng)參與的免疫損傷等有關(guān)[1~3]。本文對腦出血后血腫周圍組織炎癥反應(yīng)過程中小膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥介質(zhì)(核因子-κB、細(xì)胞因子)及補(bǔ)體系統(tǒng)的作用進(jìn)行概述，以期為ICH的治療提供更多切入點(diǎn)，有助于改善腦出血后患者的生活質(zhì)量。

1炎癥介質(zhì)與ICH后炎癥反應(yīng)

1.1核因子-κB核因子-κB(nuclea factor，NF-κB)以多肽P50、P65同源或異源二聚體形式存在于幾乎所有類型細(xì)胞的胞質(zhì)中，其主要作用是調(diào)控編碼多種細(xì)胞因子、趨化因子、免疫受體等，并參與免疫、炎癥、細(xì)胞凋亡過程中的基因表達(dá)調(diào)控[4]。腦出血后血腫周圍腦組織的病理生理變化錯(cuò)綜復(fù)雜，NF-κB在其中起中心環(huán)節(jié)作用[5]。隨著國內(nèi)外的學(xué)者對NF-κB研究的深入，腦出血后NF-κB與血腫周圍神經(jīng)損傷的關(guān)系也越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。研究表明,腦出血后血腫周圍腦組織繼發(fā)性炎癥損傷的病理生理過程與NF-κB的活化表達(dá)明顯相關(guān)[6]。腦出血后NF-κB在短時(shí)間內(nèi)即可被激活并持續(xù)表達(dá)至少1周[7]。NF-κB的活化可以促使多種炎癥介質(zhì)釋放和激活，并形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)各因子之間相互作用，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)并加重繼發(fā)性腦損傷[8]。NF-

κB可以被細(xì)胞因子如TNF-a、IL-6等直接或者間接激活，并通過不同途徑誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子表達(dá)形成惡性循環(huán)。近期實(shí)驗(yàn)研究表明，大鼠腦出血后血腫周圍組織存在繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，在出血后6h內(nèi)NF-κB被激活，于48~72h表達(dá)達(dá)到高峰?；罨腘F-κB可通過多種途徑如上調(diào)炎性因子IL-6、IL-1β等表達(dá)來加重腦出血后炎癥反應(yīng)和腦水腫，進(jìn)而使腦組織損傷進(jìn)一步加重[9]。臨床及動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，抗炎治療可以減輕腦水腫的形成及腦組織的損傷，對改善預(yù)后有一定的支持作用[10]。

1.2細(xì)胞因子細(xì)胞因子(cytokine，CK)是一組由多種細(xì)胞分泌的可溶性蛋白與多肽的總稱，可廣泛調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答及造血功能，并在組織的損傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)中具有重要的調(diào)節(jié)和介導(dǎo)作用。目前研究表明,腦出血后存在繼發(fā)性的炎癥反應(yīng)，部分炎癥細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)或促進(jìn)其他炎癥因子的大量產(chǎn)生(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，并產(chǎn)生一種正反饋，促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)存在一個(gè)平衡，這直接決定著神經(jīng)的損傷程度和恢復(fù)能力。

腦出血后繼發(fā)性炎癥反應(yīng)伴隨著大量炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。有研究表明,腦出血后血腫周圍大量的炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6表達(dá)增加，于48~72h達(dá)高峰，ICAM-1的表達(dá)趨勢與此相一致[11]。當(dāng)腦組織損傷或者受到刺激物作用時(shí)，腦細(xì)胞釋放大量的TNF-α。TNF-α的大量表達(dá)可能會加速炎癥反應(yīng)和腦水腫的進(jìn)展[12]。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，注入TNF-α抑制劑可以對腦損傷后的神經(jīng)起到如延緩腦神經(jīng)細(xì)胞死亡和神經(jīng)行為學(xué)損傷等保護(hù)作用。最近研究顯示，大鼠腦出血后IL-6的表達(dá)開始增多，72h達(dá)高峰，血腫周圍未受損神經(jīng)元在72h時(shí)最少，表明大鼠腦出血后腦組織IL-6高表達(dá)，并參與了繼發(fā)性神經(jīng)元損傷[13]。高濃度的IL-6可增加內(nèi)皮細(xì)胞對細(xì)胞間粘附分子-1(intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，加重腦水腫及神經(jīng)細(xì)胞的破壞[14]。另外，炎癥因子還能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而加重腦組織的損傷[15]。腦出血后炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平越高，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，預(yù)后越差[16]。

2小膠質(zhì)細(xì)胞與ICH后炎癥反應(yīng)

小膠質(zhì)細(xì)胞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的10%~20%，ICH后處于休眠狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活[17]。ICH后4h即可出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞增生，3d后顯著增多，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后可清除腦血腫，還可能分泌或者釋放一些細(xì)胞因子如一氧化氮(nitric oxide，NO)、IL-1β、IL-6和TNF-α等，這種毒性因子能損傷神經(jīng)細(xì)胞，參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)損傷過程[18]。其中IL-1β可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，并產(chǎn)生氧化損傷，IL-6和TNF-α可直接或者間接活化NF-κB并進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證明，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的NO可直接殺傷培養(yǎng)的人胚胎皮質(zhì)神經(jīng)元，因此抑制NO的表達(dá)可能會減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過與神經(jīng)細(xì)胞的直接接觸，發(fā)揮腦內(nèi)吞噬細(xì)胞的作用，對神經(jīng)細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷。

3補(bǔ)體系統(tǒng)與ICH后炎癥反應(yīng)

補(bǔ)體(complement，C)是由多種蛋白質(zhì)組成的，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用并介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)。ICH后補(bǔ)體作為外滲血液的一部分或因血腦屏障破壞而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。補(bǔ)體激活可產(chǎn)生大量的過敏毒素C3a和C5a，從而促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋放組胺，導(dǎo)致血管通透性增加，破壞血腦屏障[19]。有作者實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[20]活化的補(bǔ)體可能會影響膠質(zhì)細(xì)胞的活化和炎性細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致ICH后早期腦損傷。

ICH 后釋放出的組織蛋白酶、凝血酶等均可激活補(bǔ)體。補(bǔ)體被激活產(chǎn)生的C5b經(jīng)終末途徑形成膜攻擊復(fù)合體[21]，可致靶細(xì)胞的胞膜損傷，引起細(xì)胞溶解，導(dǎo)致腦細(xì)胞和血腦屏障的破壞。MAC形成后可直接或者間接導(dǎo)致ICH后腦水腫形成。有研究者[22,23]在自體血注入基底節(jié)區(qū)建立的ICH模型中發(fā)現(xiàn)血腫周圍組織C3d等沉積增加，應(yīng)用N-乙酰肝素補(bǔ)體抑制劑可顯著減輕ICH后腦水腫。吳家冪[24]等研究發(fā)現(xiàn)，ICH后補(bǔ)體C9表達(dá)明顯增加，應(yīng)用補(bǔ)體抑制劑眼鏡蛇毒因子干預(yù)后C9表達(dá)下降，腦組織含水量減輕，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。鄭曉梅等[25]采用自體不凝血注入大鼠尾狀核制備ICH模型，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3參與了腦損傷的全過程，應(yīng)用眼鏡蛇毒因子干預(yù)后，C3表達(dá)明顯減少，腦水腫減輕。以上大量的實(shí)驗(yàn)研究均表明，補(bǔ)體在腦出血的病理生理損傷過程中有十分重要的作用，抑制補(bǔ)體激活有可能為治療ICH提供新思路。

綜上所述，腦出血后各種參與炎癥反應(yīng)的因子既有各自不同的作用，又相互調(diào)節(jié)，各種炎癥因子間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。ICH后多種病理生理過程尚未完全闡明，因此需要進(jìn)一步深入研究，以期為尋找能抑制炎癥介質(zhì)高表達(dá)，進(jìn)而減輕腦出血后繼發(fā)性炎癥損傷的抑制劑提供更有力的理論基礎(chǔ)，為臨床改善腦出血的預(yù)后提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]Fei Wang,Yu Wang,Xiaokun Geng,et al.Neuroprotective effect of acute ethanol administration in a rat with transient cerebral ischemia[J].Stroke，2012,43(6):205-210

[2]Ding R,Chen Y,Yang S,et al.Blood-brain barrier disruption induced by hemoglobin invivo: Involvement of up-regulation of nitric oxide synthase and peroxynitrite formation[J].Brain Res,2014,1571(7):25-38

[3]Xiaokun Geng,Changhong Ren,Tony Wang,et al.Effect of remote ischemic postconditioning on an intracerebral hemorrhage strode model in rats[J].Neurological Research，2012,34(9):143-148

[4]Kim JM,Oh YK,Lee JH,et al.Induction ofproinflammatory mediators requires activation of the TRAF,NIK,IKK and NF-kappaB signal transduction pathway in astrocytes infected with escherichia coli[J].Clin Exp Immunol,2005,140(3):450-460

[5]董為偉.神經(jīng)保護(hù)的基礎(chǔ)與臨床[M].北京：北京科學(xué)出版社,2002.230-235

[6]胥建,楊新生,韓昆,等.大鼠高血壓性腦出血血腫周圍組織NF-κB的表達(dá)[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2004,19(3):213-214

[7]Mingming Ma,Shiyang Li,Mi Wang,et al.Simvastatin attenuated cerebrovascular cell proliferation in the development of hypertension through Rho/Rho-kinase pathway[J].J Cardiovasc PharmacolTM,2012,59(2):576-582

[8]Aronowski J,Hall C.New horizons for primary intracerebral hemorrhage treatment:experience from preclinical studies[J].Neurol Res,2005,27(3):268-279

[9]吳丹,滕偉禹.實(shí)驗(yàn)性腦出血后大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡與NF-κB的表達(dá)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(5):18-20

[10]Wasserman JK,Schlichter LC.Minocycline protects the blood-brain barrier and reduces edema following intracerebral hemorrhage in the rat[J].Exp Neurol,2007,207(6):227-237

[11]Zhang X,Li H,Hu S,et al.Brain edema after intracerebral hemorrhage in rats:the role of inflammation[J].Neurol India，2006,54(4):402-407

[12]Michael L.James,Patrick M.Sullivan,Christopher D.Lascola,et al.Pharmacogenomic effects of apolipoprotein E on intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2009,40(8):632-639

[13]劉春燕,張祥建,祝春華,等.IL-6表達(dá)在實(shí)驗(yàn)性大鼠腦出血繼發(fā)性神經(jīng)元損傷及腦水腫中的作用[J].中國全科醫(yī)學(xué),2004,7(24):1831-1833

[14]Spittler A,Razenberger M,Kupper H,et al.Relationship between interleukin-6 plasm a concentration in patients with sepsis, monocyte,phenotype,phagocytic properties,and cytokine production[J].Clininfect Dis,2000,31(6):1338-1420

[15]Fassbender K,Rossol S,Kammer T.Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute ceute cerebral ischemia:kinetics of secretion and relation to the extent of brain damage and outcme of disease[J].Neurol Sci,1994,122(2):135-139

[16]Tiphaine Beziaud,Xiao Ru Chen,PharmD,et al.Simvastatin in traumatic brain injury:effect on brain edema mechanisms[J].Crit Care Med,2011,39(5):2300-2307

[17]向強(qiáng),文亮,劉明華,等.出血性腦卒中出血灶I(lǐng)L-1、IL-6、IL-8動態(tài)變化的臨床觀察[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2004,26(14):1288-1290

[18]Flower O,Smith M.The acute management of intracerebral hemorrhage[J].Curr Opin Crit Care,2011,17(4):106-114

[19]石明超,李玉玲,吳江,等.補(bǔ)體激活與腦出血后繼發(fā)腦損傷[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2010,27(6):568-570

[20]Lei Zhang,Xiji Shu,Hongyan Zhou,et al.Protective effect of granulocyte colony-stimulation factor on intracerebral hemorrhage in rat[J].Neurochem Res,2009,34(2):1317-1323

[21]Li G,Fan RM,Chen JL,et al.Neuroprotective effects of argatroban and C5a receptor antagonist (PMX53) following intracerebral haemorrhage[J].Clin Exp Immunol,2014,175:285-295

[22]Canxiang Cao,Qingwu Yang,Fenglin Lv,et al.Reduced cerebral ischemia-reperfusion injury in toll-like receptor 4 deficient mice[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2007,353(4):509-514

[23]Huabiao Zhang,Zhiyong Huang,Yuming Xu,et al.Differentiation and neurological benefit of the mesenchymal stem cells transplanted into the rat brain following intracerebral hemorrhage[J].Neurological Research,2006,28(3):104-112

[24]吳家冪,馬領(lǐng)松,周向陽,等.補(bǔ)體在腦出血后腦組織損傷機(jī)制中的作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2006,5(2):152-154

[25]鄭曉梅,劉亮,李小剛,等.補(bǔ)體C3mRNA在大鼠腦出血模型中的表達(dá)及眼鏡蛇毒因子對其表達(dá)的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(24):2765-2767

(2015-05-25收稿)(張愛國編輯)

參考文獻(xiàn)關(guān)于的規(guī)范書寫

參考文獻(xiàn)是科技論文的重要組成部分,期刊中參考文獻(xiàn)的重要性在于它明確地標(biāo)示引用他人學(xué)術(shù)思想、理論、成果和數(shù)據(jù)，并給出其來源。以體現(xiàn)科學(xué)的繼承性和嚴(yán)肅性，并表明對他人勞動的尊重。本刊參考文獻(xiàn)在稿約中有明確要求，現(xiàn)將有關(guān)要求重申如下,希望廣大作者支持我們的工作。

參考文獻(xiàn)1.在投稿前請務(wù)必對逐條核查無誤,保證文章的科學(xué)性、嚴(yán)肅性。

2.期刊名、卷數(shù)、期數(shù)和頁碼正確無誤,以確保讀者順利查找文獻(xiàn)。

3.各類文獻(xiàn)內(nèi)容齊全、格式規(guī)范、標(biāo)點(diǎn)正確。

4.文獻(xiàn)責(zé)任者(個(gè)人或集體作者、編者)不超過 3 位時(shí)全部列出;超過3位時(shí)列前3位,其后加“,等”(中文),“et al”(西文)等 。

5.注意區(qū)分西文作者的姓和名,將姓全拼在前,名縮寫在后。

6.文獻(xiàn)應(yīng)標(biāo)明起止頁碼。

7.盡量引用近5年國家正式出版刊物。勿引用內(nèi)部刊物和資料,包括非正式出版發(fā)行的會議資料。

8.請參照封二稿約中書寫示例。