血漿脂蛋白相關磷脂酶A2水平對慢性心力衰竭患者預后的影響

劉艷麗，李婷婷，王 艷，厲 薇，宋亞君

(湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院，湖北 十堰 442008)

臨床檢驗

血漿脂蛋白相關磷脂酶A2水平對慢性心力衰竭患者預后的影響

劉艷麗，李婷婷，王 艷，厲 薇，宋亞君

(湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院，湖北 十堰 442008)

目的 明確血漿脂蛋白相關磷脂酶A2含量(LP-PLA2)與慢性心力衰竭(CHF)患者預后的關聯(lián)性。方法 測定126例CHF患者入院時的血漿LP-PLA2水平，出院后常規(guī)隨訪12個月，依據(jù)隨訪期內出現(xiàn)心血管事件(CE)與否，將CHF患者分為CE組與非CE組，分析2組臨床資料及血清LP-PLA2對于CHF的檢測價值。結果 包括LP-PLA2在內，CE組與非CE組之間有9項組間資料差異有統(tǒng)計學意義。多因素Logistic回歸分析顯示LP-PLA2水平升高、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVDD增加、BMI升高是CHF患者12個月內發(fā)生CE的獨立危險因素。使用ROC曲線判定LP-PLA2預測CHF患者12個月內發(fā)生CE的概率，LP-PLA2水平5.12 ng/mL時預測價值最高，靈敏度為76.07%，特異性為67.89%。Kaplan-Meier生存曲線提示LP-PLA2水平≥5.12 ng/mL時，CHF患者CE發(fā)生率增高。結論 血漿LP-PLA2水平升高是CHF患者12個月內CE發(fā)生的獨立危險因素，LP-PLA2水平可對CHF患者的預后轉歸進行有效預測。

脂蛋白相關磷脂酶A2;慢性心力衰竭;預后

慢性心力衰竭(CHF)是各類器質性心臟病的終末期表現(xiàn)，根據(jù)Dickstein等[1]流行病學調查報道，美國的CHF發(fā)病率約為3%，并且隨著人口老齡化的不斷加劇、冠心病發(fā)病率的上升、心肌梗死后存活率增加，CHF發(fā)病率不斷攀升。2013年美國心臟病學會/心臟病協(xié)會(ACCF/AHA)所制定的心力衰竭指南中明確強調[2]：不再將心力衰竭視為單一病因的疾病，而屬于一類復雜的臨床綜合征，是由于各種因素導致的心臟結構和/或功能異常，致使心室充盈及射血受損，由此產(chǎn)生的病理生理改變，并引起相應的癥狀和體征。其中，炎性反應遞質的過度激活在CHF疾病進展過程中起顯著作用，可誘使動脈管壁內皮細胞功能受損，刺激血管痙攣，導致兒茶酚胺(CA)類激素的大量分泌，引起并加重心肌重構。近年來關于CHF致病機制的研究不斷深入，脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)是一種源自炎性細胞的磷脂酶類，該酶的作用機制及其抑制劑的研究正成為熱點[3]。董曉蕾等[4]研究認為CHF時LP-PLA2等細胞因子異常分泌，促炎細胞因子水平上調，抗炎細胞因子水平下調，致使炎性因子網(wǎng)絡失衡，加劇了CHF患者的血流動力學紊亂，促進心室重構并加重心肌損傷，該炎癥遞質在CHF的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。但既往研究并未評判不同層級LP-PLA2水平對CHF患者的預后價值，因此本研究擬對此問題進行研究，以探討其中關聯(lián)，為使用LP-PLA2水平預測CHF患者預后提供理論依據(jù)，以期進一步指導臨床。

1 臨床資料

1.1一般資料 前瞻性、連續(xù)性收集我院2011年1月1日—2013年1月1日初次收治的CHF患者126例，均符合歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)于2012年發(fā)布的慢性心力衰竭診斷治療指南[5]標準。年齡55～75歲；臨床表現(xiàn)為乏力、胸悶、氣促、水腫；超聲心動圖證實左心室結構特征性改變。排除伴有心包疾病、心肌炎或肺源性心臟病者，1年內急性心肌梗死或腦梗死病史者，有惡性腫瘤病史者，先天性心臟病者，有心臟開放性手術史者，嚴重的心臟瓣膜疾病者。男75例，女51例；年齡(64.71±7.02)歲；高血壓心臟病62例，冠心病56例，擴張型心肌病8例。

1.2資料采集及指標檢測 所有患者于入院后迅速登記一般情況、既往史、相關用藥情況，評定患者心功能，記錄患者的身高、體質量，計算體質量指數(shù)(BMI)。并于空腹未服用血管活性藥物時，取端坐位測定右上肢動脈血壓，連續(xù)測量2次并記錄其平均值，根據(jù)公式MAP=舒張壓+1/3脈壓差計算MAP。所有患者于清晨空腹狀態(tài)下、取臥位抽取肘正中靜脈血2～5 mL，置于抗凝管混合10～15 min后，放于4 ℃低溫離心機內，以3 000 r/min行超速離心，分離血漿，將其置于EP管內存儲于-70 ℃低溫冰箱內待檢，全過程禁止反復加熱及溶凍。①使用BioTek Elx808全自動酶標儀，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測LP-PLA2水平，采用Cayman公司提供的AF-AH活性測定試劑盒。②使用ARCHITECT ci8200全自動生化免疫分析儀(美國雅培公司)，以酶耦聯(lián)比色法測定三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)，以溴甲酚綠法測定白蛋白(ALB)，以免疫抑制比濁法測定肌酐(Cr)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)，以直接測定法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。③使用ARCHITECT i2000SR全自動免疫分析儀，以電化學法測定氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。④行超聲心動圖檢查以明確左心室結構特征，取左側臥位，使用Logiq5 Expert彩色超聲診斷儀，探頭頻率3～5 MHz，以雙平面Simpson法測定左心室射血分數(shù)(LVEF)，待二維圖像顯示清晰后，適當調節(jié)增益，于60～80幀/s的幀頻下測定左心室舒張末期內徑(LVDD)，常規(guī)測定2次上述超聲心動圖指標，錄入其平均值。

1.3研究方法 所有CHF患者出院后均常規(guī)隨訪12個月，記錄患者院外是否發(fā)生心血管事件(CE)及發(fā)生CE的間隔時間。CE含義包括再發(fā)心力衰竭入院或心源性死亡；隨訪的終點事件定義為發(fā)生CE或12個月結束隨訪時仍未發(fā)生CE；隨訪方式包括電話和門診。依照隨訪的結果，將患者分為CE組及非CE組，對比2組患者組間資料的差異性；使用多因素Logistic回歸分析存在差異性的組間指標，以進一步校正影響CE的獨立危險因素；使用受試者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲線評價LP-PLA2預測CHF患者發(fā)生CE的可靠性，得出LP-PLA2的最佳預測臨界值(兼具敏感性和特異度的最佳值)；根據(jù)LP-PLA2的最佳預測臨界值，將CHF患者分為臨界值以上組和臨界值以下組，使用KM生存曲線(Kaplan-Meier)觀察2組CE發(fā)生率，以尋求是否存在差異性。

1.4倫理學要求 本研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗研究相關法律法規(guī)，并經(jīng)我院倫理委員會審批。所有受試者入選前均已簽署知情同意書或授權家屬簽署，所有患者獲取知情同意書的過程均符合臨床研究的質量管理規(guī)范要求。

2 結 果

2.1隨訪情況 經(jīng)12個月隨訪，累計有2例女性、6例男性患者失訪。剩余118例患者中，CE組36例，非CE組82例。

2.2CE組與非CE組組間資料比較 2組間MAP、BMI、HR、ALB、LVEF、LVDD、NT-proBNP、心功能≥Ⅲ級、LP-PLA2水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表1。使用多因素Logistic回歸模型分析上述指標，結果示LP-PLA2水平升高、NT-proBNP水平升高、LVEF降低、LVDD增加、BMI升高是CHF患者12個月內發(fā)生CE的獨立危險因素，見表2。其中Logistic回歸模型預測公式為：P=1/1+exp(7.603 1+2.335 4g1+2.432 8g2+3.362 6g3-1.984 5g4+2.123g5)(g1為LP-PLA2，g2為NT-proBNP，g3為BMI，g4為LVEF，g5為LVDD)。

2.3血漿LP-PLA2水平預測CHF患者CE發(fā)生率的臨界值 LP-PLA2水平預測CHF患者12個月內出現(xiàn)CE的ROC曲線下面積為0.802[(95%CI(0.774，0.836),P<0.05)]，根據(jù)ROC曲線最接近左上角的點為靈敏度特異度最佳臨界值的原理，該點靈敏度為76.07%、特異度為67.89%時達到最佳預測價值，此時LP-PLA2含量為5.12 ng/mL，見圖1。

表1 2組一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

圖1 血漿LP-PLA2水平預測CHF患者出院12個月內CE發(fā)生率的ROC曲線

2.4血漿LP-PLA2水平對于CHF患者CE發(fā)生率的影響根據(jù)LP-PLA2水平的臨界值，將患者再分為臨界值以下組(n=78)和臨界值以上組(n=40)，經(jīng)隨訪后發(fā)現(xiàn)臨界值以上組和臨界值以下組CE發(fā)生率分別為40%(16/40)和25.64%(20/78)，當LP-PLA2≥5.12 ng/mL時，CE發(fā)生率明顯升高(2=4.78,P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲線分析結果也提示臨界值以上組的CE發(fā)生率較臨界值以下組明顯增高(Log rank檢驗:2=5.01,df=1,P<0.05)，見圖2。

圖2 不同血漿LP-PLA2水平對于CHF患者出院12個月內CE發(fā)生率的影響

3 討 論

CHF是高血壓病、急性冠狀動脈綜合征、心肌病、心臟瓣膜病等心血管疾患的終末轉歸，其致病機制復雜，治療手段進展緩慢。CHF嚴重損害患者的全身功能狀態(tài)，降低生活質量，預后往往較差，5年存活率始終居高不下。早期識別CHF患者危險程度，進行準確分層、評判預后，對于區(qū)別高危人群、及時給予有效干預具有重要意義。

CHF患者的促炎細胞因子的異常分泌在該病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[7-8]。LP-PLA2是心血管疾病中一種新的炎性因子，其在CHF中起著一定的作用。Suzuki等[9]對3 991例非CHF的高齡患者進行長達12年的隨訪，其中有829例患者最終發(fā)展為CHF，進一步校正影響因素后發(fā)現(xiàn)LP-PLA2與老年人發(fā)生CHF存在顯著相關性，為該病的獨立風險因素。Gerber等[10]對646例CHF患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)LP-PLA2與男性和低密度脂蛋白呈正相關；隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)LP-PLA2升高與死亡危險因素增加存在正相關。但當前研究缺乏LP-PLA2如何影響CHF的預后及其預測預后臨界值的報道。

本研究通過多因素Logistic回歸分析得知：NT-proBNP升高、BMI升高、LVEF降低、LVDD升高、LP-PLA2升高為CHF患者發(fā)生CE的獨立危險因素。ROC曲線結果：AUC為0.802，說明LP-PLA2水平預測CHF患者CE具有良好的評估價值。LP-PLA2與CHF患者預后息息相關，其原因為：①LP-PLA2與CA以胞外分泌形式協(xié)同釋放，其水平與患者交感神經(jīng)活性呈正相關，作為CA的負性調節(jié)因子，LP-PLA2增高既是機體的一種代償機制，又可反映CHF患者本身的交感神經(jīng)活性。②既往研究[3，7，9]及本次研究均發(fā)現(xiàn)LP-PLA2水平與LVEF呈負性相關，LP-PLA2水平越高，CHF患者的有效循環(huán)血量越低、冠脈灌注壓越低。

本研究證實LP-PLA2水平可作為評估CHF患者發(fā)生CE的預測指標，并且進一步明確LP-PLA2判斷CHF患者預后的臨界值。依據(jù)ROC曲線對LP-PLA2水平的預測臨界值進行了界定，得出將LP-PLA2水平的預測臨界值設為5.12 ng/mL時，其預測靈敏度(76.07%)和特異度(67.89%)共同達到最佳臨界點。以5.12 ng/mL為分界線，分析分界線兩側的CHF患者的CE發(fā)生率：不同LP-PLA2水平的CHF患者，其CE發(fā)生率明顯不同。再使用KM生存曲線分析結果，進一步提示臨界值以下組CHF患者的CE發(fā)生率顯著低于臨界值以上組。凡是LP-PLA2水平≥5.12 ng/mL的CHF患者，其CE發(fā)生率增高，預后相對較差。

綜上所述，本研究納入患者例數(shù)偏少，隨訪時程相對較短，難免存在一定程度的局限性。本研究隨訪期內也未就藥物干預后的LP-PLA2水平進行監(jiān)測，未動態(tài)評價LP-PLA2水平與心功能變化的關系。但通過本研究證實：血漿LP-PLA2水平升高是CHF患者12個月內CE發(fā)生的獨立危險因素，可對CHF患者12個月內CE發(fā)生進行有效預測。下階段尚需要大樣本、多中心研究，以進一步論證LP-PLA2水平與CHF患者長期預后的關系。

[1] Dickstein K,Cohen-Solal A,Filippatos G,et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in Society of Intensive Care Medicine (ESICM)[J]. Eur J Heart Fail，2008,10:933-989

[2] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure:A Report of the AmericanCollege of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol，2013,5(13):735-1097

[3] Baskurt M,Aktürk F,Keskin K,et al. Serum high-sensitivity C-reactive protein, amyloid associated protein and N-terminal proBNP levels do not predict reversible myocardial ischaemia[J]. Cardiovasc J Afr，2011,22(2):85-89

[4] 董曉蕾,常文靜,蔡輝. 炎性細胞因子與慢性心力衰竭[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2013,15(4):438-441

[5] McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J,2012,33(9):1787-1827

[6] Scirica BM,Sabatine MS,Jarolim P,et al. Assessment of multiple cardiac biomarkers in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: observations from the MERLIN-TIMI 36 trial[J]. Eur Heart J，2011,32(6):697-705

[7] Pieroni M,Corti A,Tota B,et al. Myocardial production of chromogranin A in human heart: a new regulatory peptide of cardiac function[J]. Eur Heart J,2007,28(9):1117-1127

[8] Suzuki T,Solomon C,Jenny NS,et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of congestive heart failure in older adults:the cardiovascular health study[J]. Circ Heart Fail，2009,2(2):429-436

[9] Gerber Y,Dunlay SM,Jaffe AS,et al. Plasma lipoprotein-as sociated phospholipase A2 levels in heart failure:association with mortality in the community[J]. Atherosclerosis,2009,20(3):593-598

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.04.033

R446.6

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1008-8849(2015)04-0425-04

2014-05-25