內(nèi)源性雌、孕激素與HPV在宮頸癌發(fā)生中的協(xié)同致癌性研究

廖振蓉等

[摘要] 目的 探討內(nèi)源性雌、孕激素與HPV在宮頸癌發(fā)生中的協(xié)同致癌性。 方法 隨機(jī)選取78例宮頸癌患者與同期健康婦女作為觀察組與對(duì)照組，監(jiān)測(cè)兩組受檢者HPVs、HPV16、雌二醇（E2）和孕酮（P）含量，并進(jìn)行對(duì)比分析。 結(jié)果 觀察組HPVs-DNA陽(yáng)性率為76.9%，明顯高于對(duì)照組6.4%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=69.42，P<0.05）。另外，觀察組HPV16陽(yáng)性率與對(duì)照組的HPV16陽(yáng)性率分別為47.4% 和2.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=71.33，P<0.05）。觀察組血清中E2和P平均濃度均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。特別是E2水平與宮頸癌之間呈劑量反應(yīng)關(guān)系；E2與HPVs之間呈正相加交互作用，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 宮頸癌的發(fā)病與HPV感染，特別是高危型HPV16和HPV18有密切關(guān)系，且與雌激素和孕激素對(duì)宮頸癌發(fā)揮著協(xié)同作用，可增加宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；人乳頭瘤病毒；內(nèi)源性雌激素；協(xié)同作用

[中圖分類號(hào)] R767.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）24-39-03

Analysis on synergistic action between estrogen，progesterone and human papillomaviruses in cervical cancer

LIAO Zhenrong YU Ying HUANG Jing

The Tumor Hospital of Ganzhou City，Ganzhou 341000，China

[Abstract] Objective To investigate the synergistic carcinogenic of estrogen，progesterone and HPV in cervical carcinoma. Methods 78 cases of cervical cancer patients and the healthy women were randomly selected as the observe group and control group.HPVs，HPV16，estradiol（E2）and progesterone（P）content of two groups were monitored and analyzed. Results The positive rate of HPVs-DNA was 76.9% in observation group，that was significantly higher than that in control group6.4%，statistically significant differences between the two groups（x2=69.42，P<0.05）.The positive rate of HPV16 of observation and the control group were 47.4% and 2.6%，and the difference of two groups was obvious，with statistical significance（x2=69.42，P<0.05）.The average concentrations of E2 and P in serum of observation were higher than those of the control group.The differences were significant statistically significant （P<0.05）.Between E2 levels and cervical cancer was a dose response relationship.Between E2 and HPVs was a positive additive interaction，and there was statistical significance. Conclusion The incidence of cervical cancer and HPV infection，especially high-risk type HPV 16 and HPV 18，have close relationship，and HPV with the estrogen and progesterone on uterine cervix cancer play a synergistic action，that can increase the risk of cervical cancer.

[Key words] Cervical cancer；Human papillom avirus；Entogenous estrogen；Synergistic action

宮頸癌是女性常見惡性腫瘤之一，死亡率居?jì)D女惡性腫瘤的首位，對(duì)婦女的正常生活造成了極大的不利影響，并且目前我國(guó)宮頸癌發(fā)病率呈總體下降但年輕患者增加的趨勢(shì)。宮頸癌病因至今尚不明確。20世紀(jì)80年代德國(guó)病毒學(xué)家首次提出人乳頭瘤病毒（human papillom avirus，HPV）感染與宮頸癌的密切關(guān)系[1]，尤其是HPV16和HPV18。目前有關(guān)HPV感染與雌、孕激素的協(xié)同作用研究受到廣泛關(guān)注[2]。Chung等[3]提出妊娠期間于雌、孕激素的改變，可使機(jī)體新的HPV感染機(jī)率增加。本研究目的在于探討雌、孕激素與人乳頭瘤病毒的協(xié)同作用對(duì)宮頸癌影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料endprint

隨機(jī)抽取2013年4月～2014年4月于我院就診，并按照現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)病理學(xué)確診的78例宮頸癌新發(fā)患者作為觀察組。選取同期社區(qū)內(nèi)無(wú)腫瘤、無(wú)婦科現(xiàn)病史、宮頸細(xì)胞巴氏涂片Ⅱ級(jí)以下的健康婦女78例作為對(duì)照組，其近2個(gè)月未服用口服避孕藥。觀察組與對(duì)照組均排除妊娠、卵巢既往或現(xiàn)病史、其他癌癥及甾體類激素使用史。觀察組年齡25～75歲，平均（47.1±3.2）歲，懷孕次數(shù)為（3.2±1.3）次，生產(chǎn)次數(shù)為（2.8±0.9）次。對(duì)照組患者24～78歲，平均（50.50±11.31）歲，懷孕次數(shù)為（3.5±1.3）次，生產(chǎn)次數(shù)為（2.6±0.7）次。兩組患者的年齡、孕次、產(chǎn)次等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入院后，在系統(tǒng)治療前使用宮頸刮片收集觀察組部分病例和對(duì)照組病例宮頸脫落細(xì)胞，-80°貯存待檢。手術(shù)后，采集宮頸癌患者組織標(biāo)本，液氮保存。采用達(dá)安PCR-反向點(diǎn)雜交法檢測(cè)16種高危型HPV。

于卵泡期（月經(jīng)周期第5～8d）采集兩組患者空腹靜脈晨血3mL，分離血清置-40°貯存、待檢。對(duì)所采集的血清標(biāo)本，應(yīng)用ELISA法批量測(cè)定雌二醇（E2）和孕酮（P）的含量。檢測(cè)試劑盒購(gòu)自U.S.A Biocheck Inc公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。高危型HPV16的檢測(cè)以E6或E2任一片段陽(yáng)性時(shí)判為陽(yáng)性。比較兩組HPVs、HPV16陽(yáng)性率，及雌、孕激素含量。

1.3 觀察指標(biāo)

為了識(shí)別雌、孕激素及HPV各項(xiàng)感染標(biāo)志之間的相互影響以及發(fā)現(xiàn)它們?cè)趯m頸癌發(fā)生中的效應(yīng)修飾作用，將HPVs、HPV16、E2、P、HPVs*E2和HPVs*P 6個(gè)因素引入非條件Logistic 回歸模型[3]。最終進(jìn)入模型的變量為E2和HPVs。在α=0.05、允許誤差為0.10水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將本次試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)錄入SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（）表示，采用t檢驗(yàn)分析組間差異、數(shù)資料組間對(duì)比采用x2檢驗(yàn)。多因素分析采用多元Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例HPVs及HPV16對(duì)比

檢測(cè)結(jié)果顯示，觀察者HPVs-DNA陽(yáng)性率為76.9%明顯高于對(duì)照組6.4%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=69.42，P<0.05）。另外，觀察者HPV16陽(yáng)性率與對(duì)照組的HPV16陽(yáng)性率分別為47.4%和2.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=71.33，P<0.05）。

2.2 雌、孕激素含量的分析

結(jié)果顯示，觀察組血清中E2和P平均濃度均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 雌、孕激素和HPV與宮頸癌關(guān)系的多元logistic回歸分析

將HPVs、HPV16、E2、P、HPVs*E2和HPVs*P 6個(gè)因素引入非條件logistic回歸模型。在α=0.05、允許誤差為0.10水平，采用Wald前進(jìn)法進(jìn)行各變量的擬合，最終進(jìn)入模型的變量為E2和HPVs，其主要參數(shù)見表2。雌、孕激素與HPV的交互項(xiàng)均未進(jìn)入模型。

3 討論

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤[4]，宮頸癌的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，不少國(guó)家現(xiàn)已將HPV檢測(cè)列入常規(guī)篩查項(xiàng)目[5]。有研究表明，HPV是一組雙股DNA病毒，其本身并無(wú)胞膜，但其具有較強(qiáng)的高度組織及宿主特異性，其和人類多種腫瘤的發(fā)生關(guān)系較為密切，98%以上的宮頸癌前病變組織攜帶高危型HPV[6]，在臨床觀察中，控制HPV持續(xù)感染，可控制宮頸癌的發(fā)生[7]因此，研究HPV病毒和宮頸癌之間關(guān)系對(duì)于宮頸癌的預(yù)防和治療具有重要意義，尤其是高危型HPV16和HPV18，是宮頸癌發(fā)病的主要致病因子[8]。Balsitis等[9-11]用低劑量外源性雌激素處理K14，E7轉(zhuǎn)基因鼠6個(gè)月后，導(dǎo)致嚴(yán)重的宮頸發(fā)育異?；蚯忠u性宮頸癌的發(fā)生。雌激素屬于脂溶性物質(zhì)，可以透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[12]，當(dāng)機(jī)體處于高性激素水平狀態(tài)如妊娠、使用避孕藥或性激素替代治療時(shí)，可增加組織對(duì)HPV的易感性，故而導(dǎo)致HPV相關(guān)性疾病的發(fā)生[13]。HR-HPV感染后，ER除了誘導(dǎo)病毒轉(zhuǎn)錄外，還可以使宮頸鱗狀上皮的激素環(huán)境發(fā)生改變，ER下降，從而使細(xì)胞的防御能力下降，加快癌變的進(jìn)程[14]。

本研究對(duì)78例宮頸癌新發(fā)患者及78例健康女性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示觀察者HPVs-DNA陽(yáng)性率為76.9%明顯高于對(duì)照組6.4%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=69.42，P<0.05），觀察者HPV16陽(yáng)性率與對(duì)照組的HPV16陽(yáng)性率分別為47.4%和2.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=71.33，P<0.05），與王金桃等[15]研究結(jié)果相符。流行病學(xué)資料表明HPV感染的女性長(zhǎng)期口服避孕藥可明顯增加宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，而對(duì)不伴有HPV感染者無(wú)此作用。這些提示宮頸癌的發(fā)病與HPV感染，特別是高危型HPV16和HPV18有密切關(guān)系，且與雌激素和孕激素對(duì)宮頸癌發(fā)揮著協(xié)同作用，可增加宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。

綜上所述，HPV與女性生殖器部位的惡性腫瘤如宮頸癌、生殖道鱗癌等以及喉癌的發(fā)生密切相關(guān)。在HPV的致癌過(guò)程中，雌、孕激素可能發(fā)揮了重要的協(xié)同作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Gissmann L，deVilliers E，zurHausen H.Analysis of human genital warts condy lomataacuminata and other genital tumors for human papilloma virust ype6 DNA[J].Cancer，1982，29（2）：143.

[2] 孔迎輝，周毅成，劉慧瑜，等.雌、孕激素與HPV感染協(xié)同致病作用[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2012，28（1）：32-34.endprint

[3] Chung SH，F(xiàn)ranceschiS，Lambert PF.Estrogen and Eralpha：Culprits in cervical cancer[J].Trends in Endocrino lMetab，2010，21（8）：504-511.

[4] 周建風(fēng).外陰HPV感染患者中宮頸HPV分型檢測(cè)分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（2）：52-53.

[5] 林仲秋.子宮惡性腫瘤診治研究-子宮頸癌[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2012，39（4）：322-326.

[6] 于云英，李英，張建海.ER、PR在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達(dá)及與HPV持續(xù)感染的相關(guān)研究[J].中國(guó)婦幼保健，2012，27（16）：2513-2515.

[7] 趙娟，楊奕梅，李瓊珠.IL-16基因多態(tài)性與宮頸癌相關(guān)性的探討[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19（16）：1205-1207，1220.

[8] 安瑞芳，薛艷，韓東芳，等.MMP-7與MMP-26在葡萄胎組織中的表達(dá)及臨床意義[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2011，20（2）：134-136.

[9] Paredes R，Clotet B.Clinicalmanagement of HIV-lresistance[J].Antivir Res，2010，85：245-265.

[10] Chung SH，F(xiàn)ranceschi S，Lambert PF.Estrogen and Eralpha：Cul-prits in cervicalcancer？Trends in Endocrinol Metab，2010，21（8）：504-511.

[11] 邵一鳴.HIV耐藥監(jiān)測(cè)策略和檢測(cè)技術(shù)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：76-96.

[12] Johnson VA，Calvez V，Gtinthard HF，et a1.2011 update of thedrugresistance mutations in HIV-1[J].Top Antivir Med，2011，19（4）：156-164.

[13] 新利，趙宏儒，趙翠英，等.應(yīng)用基因檢測(cè)法分析艾滋病毒的耐藥性[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2012，22（2）：264-266.

[14] 應(yīng)香嵐，楊幼萍，瞿海江，等.HPV16/18、PCNA、p53、 ER在宮頸病變中表達(dá)的臨床病理意義[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2009，10（11）：1015-1118.

[15] 王金桃，王志敏，丁玲，等.雌激素及雌激素α受體XbaⅠ和PvuⅡ基因多態(tài)性與宮頸癌關(guān)系的研究[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（10）：746-749.

（收稿日期：2014-10-25）endprint