重組人促紅細胞生成素在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中的腦保護作用研究

蔡志豪，何 源，李衛(wèi)東，謝金金，黃巧蓮，黃春燕

(廣東省中山市小欖人民醫(yī)院兒科 528415)

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·臨床探討·

重組人促紅細胞生成素在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中的腦保護作用研究

蔡志豪，何 源，李衛(wèi)東，謝金金，黃巧蓮，黃春燕

(廣東省中山市小欖人民醫(yī)院兒科 528415)

目的 探討重組人促紅細胞生成素在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中的腦保護作用。方法 選取該院2012年6月至2014年4月治療的嚴重高間接膽紅素血癥足月新生兒90例為研究對象。按照入院順序隨機分為三組，治療A組、B組與對照組，每組30例。對照組患兒給予常規(guī)治療；治療A組與B組患兒常規(guī)治療同時連續(xù)3 d等量靜脈應用重組人促紅細胞生成素。A組總劑量為750 U，B組總劑量為1 500 U。通過對比新生兒行為神經測定(NBNA)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)檢測結果，評估三組患兒的腦保護效果。結果 治療A組與治療B組臨床治療總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療A組與治療B組血液指標變化均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療A組與治療B組NBNA評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中應用重組人促紅細胞生成素，在適當?shù)陌踩珓┝肯拢亟M人促紅細胞生成素能有效預防、減輕膽紅素的神經毒性作用，改善膽紅素腦病預后。

重組人促紅細胞生成素； 腦保護； 高間接膽紅素血癥

目前尚無方法、藥物能直接針對膽紅素神經毒性起作用，而近年來的研究表明促紅細胞生成素(EPO)作為一種新的神經血管保護因子理論上有抑制膽紅素神經毒性的作用[1]。本院從2012年6月開始研究重組人EPO在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中的腦保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院從2012年6月至2014年4月入院治療的嚴重高間接膽紅素血癥足月新生兒90例為研究對象。上述新生兒經血液檢測，體內總膽紅素大于或等于342 μmol/L，以間接膽紅素升高為主，伴或不伴膽紅素腦病癥狀。按照入院順序隨機分為三組，治療A組、B組與對照組，每組30例。治療A組男16例，女14例；胎齡38～40周，平均(39.20±0.85)周；體質量2 700～4 000 g,平均(3 250.5±340.5)g;病程為4～8 d,平均(5.5±2.5)d；新生兒G-6PD缺陷癥23例，新生兒ABO溶血癥7例。治療B組男17例，女13例；胎齡38～40周，平均(38.80±1.25)周；體質量2 800～4 000 g,平均(3 350.5±540.5)g;病程為5～8 d,平均(4.5±2.5)d；新生兒G-6PD缺陷癥22例，新生兒ABO溶血癥8例。對照組男15例，女15例；胎齡39～40周，平均(39.50±0.55)周；體質量2 850～4 000 g,平均(3 450.5±440.5)g;病程為3～8 d,平均(5.2±2.8)d；新生兒G-6PD缺陷癥21例，新生兒ABO溶血癥9例?；純簾o宮內感染、畸形、先心病、遺傳性疾病無法配合治療者。三組新生兒的性別、年齡、病程及體質量等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患兒入院后給予常規(guī)治療，即光照治療、靜脈注射清蛋白、免疫球蛋白，換血療法，積極處理合并癥，包括低體溫、低血糖、缺氧、酸中毒等[3]。治療A組與B組在對照組常規(guī)治療的基礎上配合連續(xù)3 d等量靜脈應用重組EPO-β注射液(rhEPO)[德國 Roche Pharma(Schweiz) Ltd生產，進口藥品注冊證號S20020051，上海羅氏制藥有限公司分裝，國藥準字J20090061]。A組rhEPO總劑量為750 U，B組rhEPO總劑量為1 500 U。評估三組患兒的臨床治療效果。

1.3 觀察指標 對比三組患兒治療前后血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、網織紅細胞數(shù)(Rct)、血清鐵蛋白(SF)指標變化情況。所有患兒入院第2天行行為神經測定(NBNA)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)檢測，BAEP異常者行MRI掃描，1、3、6、9、12個月隨訪，都行1歲以內52項神經運動檢查、BAEP檢測，MRI掃描陽性者復查，至所有檢測指標正?；蜻_到12個月齡。統(tǒng)計分析患兒的NBNA評分，評估三組患兒的腦保護效果。

1.4 療效評價標準 對所有治療患兒進行治療前后NBNA評分。(1)顯效：治療后NBNA評分大于35分；(2)有效：治療后NBNA評分30～35分；(3)無效：治療后NBNA評分低于30分。治療總有效率=(顯效+有效)/患兒總數(shù)×100%[5]。

2 結 果

2.1 三組患兒的臨床治療效果對比 治療A組與治療B組臨床治療總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 三組患兒的治療前后血液指標變化情況對比 治療A組與治療B組血液指標變化均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 三組患兒治療后的NBNA評分對比 治療A組NBNA評分(36.51±0.35)分與治療B組(34.28±0.14)分均高于對照組(30.51±0.27)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 三組患兒臨床治療效果對比(n或%)

注：PA為治療A組與對照組比較；PB為治療B組與對照組比較。

表2 三組患兒的治療前后血液指標變化情況對比

注：PA為治療A組與對照組比較；PB為治療B組與對照組比較。

3 討 論

有學者研究發(fā)現(xiàn)，新生兒嚴重間接高膽紅素血癥作為新生兒常見疾病，可導致新生兒高膽紅素腦病出現(xiàn)，影響神經系統(tǒng)[2-3]。有報道指出，EPO屬于腎臟產出的內源性細胞因子，其作用為改善骨髓內紅系祖細胞的生存、繁殖及分化，促進紅細胞產出，廣泛應用在腎形與癌性貧血的臨床治療[4-5]。隨著醫(yī)療檢測技術的不斷推陳出新，血液檢測發(fā)現(xiàn)EPO分布于人體多個器官內，如大腦、肝等器官內均有分布。

EPO作為糖蛋白激素，可與其表面的受體(EPOR)結合產生效果，正常條件下，其腦組織內水平較低，而腦損傷后其組織內水平增高可營養(yǎng)與保護腦神經系統(tǒng)[6]。

有報道指出，EPO可促進造血細胞生成及胚胎期神經系統(tǒng)構建，保護神經組織不受損傷影響，實驗大鼠大腦中動脈栓塞模型中結果顯示，栓塞前1 d腦室中輸注EPO，減少近一半梗死面積，亦可保存腦定向力及學習力，減少神經受損。有學者發(fā)現(xiàn)，體外對神經元培養(yǎng)結果證實,EPO對神經元保護可緩解缺氧與谷氨酸中毒等。

有學者研究發(fā)現(xiàn)，自體EPO可調控紅系晚期祖細胞產出，影響組織氧合作用，臨床上應用rhEPO治療多種因素導致的貧血均具較好的療效；EPOR存在于神經細胞系內，對中樞神經系統(tǒng)(CNS)具有調控作用；另研究發(fā)現(xiàn)對新生兒缺氧缺血性腦病引發(fā)的腦損傷具有保護效果[7]。有報道指出，EPO可調節(jié)不同因素導致的中樞神經系統(tǒng)受損后神經功能的復原，另對神經功能重塑獨具療效；EPO還可提高神經細胞的側枝出芽率，復原腦細胞，修復腦功能，養(yǎng)護神經效果[8]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，腦組織缺血缺氧條件下，谷氨酸生成增多，組織中NMDA受刺激，導致細胞中鈣離子量增多，其與鈣調蛋白合成產生一氧化氮合酶(NOS)，刺激NO生成增多，EPO具有調控NO產出作用，進而保護腦組織[9-10]。

大量研究證實，EPO與EPOR廣泛存在于嚙齒類、靈長類動物及人體內的CNS內，EPO的腦內產出位置為海馬、皮質、內囊、中腦、腦毛細血管內皮細胞及星形膠質細胞；EPOR腦內產出位置為神經元、腦毛細血管內皮細胞、小膠質、星形膠質及人外周神經髓鞘。大多數(shù)學者認為，EPO的神經具有養(yǎng)護神經效果，影響因素為：(1)減少谷氨酸鹽毒效；(2)阻礙神經細胞凋亡作用，生成抗凋亡因子；(3)促進神經傳導介質產出，改善神經傳導；(4)降低炎性刺激，調控組織內NO產出；(5)抗氧化效果；(6)改善腦部供血及修復受損腦血管內皮細胞。相關研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素神經毒性主要為炎性反應、谷氨酸鹽作用、促進細胞死亡及凋亡，故臨床上應用rhEPO具有較好的抑制膽紅素神經毒性的功效[11]。

以往有學者認為EPO是帶負電荷的糖蛋白，其相對分子質量較大，無法自主透過血腦屏障，2000年學者研究發(fā)現(xiàn)成年腦損傷試驗患者，對其進行腹腔大劑量注射rhEPO(5 000 U/kg)可有效養(yǎng)護神經系統(tǒng)。另學者對成年與圍產期動物藥物實驗中，實驗動物經注射使用高劑量rhEPO后，脊髓液及腦提取液內EPO水平較高，達到養(yǎng)護神經合理劑量[12]。有報道指出，在正常情況下，血液循環(huán)系統(tǒng)內僅1%的rhEPO可自主透過血腦屏障，故較高劑量可使其達到養(yǎng)護神經的合理劑量[13]。本院對治療A組與B組患兒給予不同劑量rhEPO注射治療，兩組臨床治療效果均優(yōu)于對照組，臨床上為了避免大劑量rhEPO使用后顱內出血、慢性肺疾病或遲發(fā)型敗血癥等并發(fā)癥的出現(xiàn)，推薦使用治療A組rhEPO給藥總劑量750 U為安全劑量。

本地區(qū)屬G-6PD缺乏癥高發(fā)地區(qū)，每年都有不少G-6PD缺乏、ABO血型不合等病因引起的重度黃疸新生兒，嚴重高間接膽紅素血癥可引起膽紅素腦病，導致神經損害及功能障礙，對社會及家庭造成極大危害[14]。本院通過研究發(fā)現(xiàn)，在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中應用重組EPO，治療A組與治療B組臨床治療總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療A組與治療B組血液指標變化均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療A組與治療B組NBNA評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述,在足月新生兒嚴重高間接膽紅素血癥中應用重組EPO，在適當?shù)陌踩珓┝肯?，重組EPO能有效預防、減輕膽紅素的神經毒性作用，改善膽紅素腦病預后。

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廣東省中山市醫(yī)學科研項目(J2012140)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.13.049

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1672-9455(2015)13-1931-03

2015-01-16

2015-03-14)