探討急性淋巴細(xì)胞白血病患者費(fèi)城染色體陽(yáng)性的生物學(xué)特征及臨床預(yù)后

李新星，墻 星，張小南，羅效梅，蔡 俊

(1.武警重慶市總隊(duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 400061；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科，重慶 400037；3.四川省瀘州市婦幼保健院檢驗(yàn)科 646000)

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·論 著·

探討急性淋巴細(xì)胞白血病患者費(fèi)城染色體陽(yáng)性的生物學(xué)特征及臨床預(yù)后

李新星1，墻 星2△，張小南3，羅效梅1，蔡 俊1

(1.武警重慶市總隊(duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 400061；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科，重慶 400037；3.四川省瀘州市婦幼保健院檢驗(yàn)科 646000)

目的 分析費(fèi)城(Ph)染色體陽(yáng)性(+)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的發(fā)生率，探討其生物學(xué)特征與臨床預(yù)后的關(guān)系。方法 應(yīng)用G顯帶的常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)300例ALL患者進(jìn)行檢測(cè)，其中Ph染色體(+)患者36例，Ph染色體陰性(-)患者264例，分析Ph染色體(+)組患者與Ph染色體(-)組患者的生物學(xué)特征、緩解率、生存期差異。結(jié)果 300例ALL初診患者發(fā)現(xiàn)Ph染色體(+)患者36例，Ph染色體陽(yáng)性率為12.0%。Ph(+)組患者的中位血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、外周血和骨髓幼稚淋巴細(xì)胞比例與Ph染色體(-)組患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但Ph(+)組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于Ph(-)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。36例Ph染色體(+)患者免疫分型資料顯示：前B-ALL 9例、My+-ALL 5例、Common-ALL 22例。預(yù)后分析顯示：Ph(+)組ALL患者和Ph(-)組ALL患者的第1次緩解率分別為52.8%(19/36)和84.8%(224/264)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.89，P<0.05)；兩組復(fù)發(fā)率分別為57.9%(11/19)和25.4%(57/224),兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.13，P<0.05)。兩組患者隨訪期內(nèi)中位生存期分別為8、34個(gè)月。結(jié)論 Ph染色體(+) ALL患者比Ph染色體(-)ALL患者預(yù)后更差，生存期短，臨床上要注意根據(jù)Ph染色體陽(yáng)性與否采取相應(yīng)的治療策略。

急性淋巴細(xì)胞白血??； 費(fèi)城染色體； 生物學(xué)特征； 預(yù)后

費(fèi)城(Ph)染色體t(9；22)陽(yáng)性(+)是急性淋巴系統(tǒng)白血病(ALL)中較常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)異常，臨床上表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、肝脾腫大、常伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病浸潤(rùn)，預(yù)后差，生存期短等特征，是其高危因素之一[1]。本文用G顯帶的常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)分析本院300例ALL患者，總結(jié)了36例Ph染色體(+)的患者臨床特點(diǎn)，比較與Ph染色體(-)患者的區(qū)別，探討Ph染色體對(duì)患者臨床預(yù)后的影響，尋找其他可能的染色體預(yù)后相關(guān)因素，指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年1月至2013年12月在本院就診的ALL患者，其中男196例，女104例。收集其初診、復(fù)診和隨訪期間外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓分析資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及其臨床資料，并隨訪其生存期。ALL的診斷和治療均根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第2、3版[2]。

1.2 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 采用直接法或培養(yǎng)法制備骨髓染色體標(biāo)本，采用G顯帶技術(shù)進(jìn)行染色體核型分析。每個(gè)患者標(biāo)本分析20個(gè)中期核型，按《人類染色體國(guó)際命名體制(ISCN)》規(guī)范描述染色體核型。

1.3 血液細(xì)胞學(xué)分析 患者初診、復(fù)診及其隨訪期間均定期進(jìn)行常規(guī)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。

1.4 骨髓細(xì)胞免疫分型檢測(cè) 間接免疫熒光或流式細(xì)胞儀檢測(cè)法分析骨髓細(xì)胞免疫表型，T淋巴系列抗原：CD2、CD3、CD4、CD7和CD8；B淋巴系列抗原：CD10、CD19、CD20、CD22和Cyu等；髓系標(biāo)記抗原：CD13、CD15、CD33，免疫學(xué)角度分析白血病抗原表達(dá)，確定其型別。

2 結(jié) 果

2.1 ALL患者Ph染色體(+)的診斷和發(fā)生率 300例ALL初診患者中，Ph染色體(+)患者36例，發(fā)生率為12.0%(36/300)。所有t(9；22)易位均經(jīng)骨髓染色體核型分析和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)bcr/abl融臺(tái)基因陽(yáng)性證實(shí)。

2.2 兩組患者初診的臨床特點(diǎn) Ph染色體(+)ALL中位起病時(shí)間為35 d(7～90 d)，乏力、發(fā)熱、骨痛為常見(jiàn)癥狀。Ph染色體(+)組中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)為101.6×109/L明顯高于Ph染色體(-)組患者的56.7×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ph染色體(+)組患者的中位血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、外周血和骨髓幼稚淋巴細(xì)胞比例與Ph染色體(-)組患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。36例Ph染色體(+)患者免疫分型資料顯示：前B-ALL 9例、My+-ALL 5例Common-ALL 22例。36例Ph染色體(+)組有1例患者伴有淋巴瘤轉(zhuǎn)移，Ph染色體(-)組患者未見(jiàn)。

2．3 細(xì)胞遺傳學(xué)特征分析 36例Ph染色體(+)患者，其中單純t(9；22)患者26例，占72,2%。t(9；22) 伴有附加異常的核型有8例患者，其中1例患者伴單純數(shù)目異常，Ph變異易位2例，2例患者+Ph，1例為+21，另外7例伴有結(jié)構(gòu)異常和數(shù)目異常，累及的染色體幾乎除Y染色體外所有的染色體，染色體數(shù)目異常包括-Ph、-7等；染色體結(jié)構(gòu)異常有del(9)(p11-12)、del(20)(q11-12)、add/t(16)，其中序號(hào)為2、6和7的患者變異核型尚未見(jiàn)報(bào)道，見(jiàn)表1和圖1。

表1 8例Ph染色體陽(yáng)性患者伴附加異常的核型

圖1 Ph染色體陽(yáng)性患者(序號(hào)6)的染色體核型圖

2.4 兩組患者的預(yù)后及生存期分析 Ph(+)組ALL患者和Ph(-)組ALL患者的第1次緩解率分別為52.8%(19/36)和84.8%(224/264)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.89，P<0.05)；兩組復(fù)發(fā)率分別為57.9%(11/19)和25.4%(57/224),兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.13，P<0.05)。兩組患者隨訪期內(nèi)中位生存期分別為8、34個(gè)月。

2.5 Ph染色體核型變異對(duì)ALL患者的影響 將單純具有Ph染色體或Ph合并其他染色體異常的ALL患者分為2組：?jiǎn)渭働h組(8例)、Ph伴其他染色體異常組(26例)。Ph伴其他染色體異常組血小板計(jì)數(shù)為(29.9±5.8)×109/L明顯低于單純Ph組的(54.6±7.3)×109/L，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=20.14，P<0.05)。但兩組的其他臨床指標(biāo)幼稚細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、緩解率和生存期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

目前，70%～90%成年人ALL可獲得完全緩解，25%～50%的患者可達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存。既往研究認(rèn)為有髓系抗原表達(dá)的ALL預(yù)后差，但強(qiáng)化誘導(dǎo)緩解治療已能改善預(yù)后，不再是影響預(yù)后的重要因素[3-4]。7號(hào)染色體缺失是成年人ALL預(yù)后不良因素,而t(10;14)和14q11-13異常的ALL患者預(yù)后好，而Ph染色體是ALL的高危因素和重要的預(yù)后因素。腫瘤和白血病研究組B(CALGB)8811研究及9111研究對(duì)353例ALL患者進(jìn)行了不良預(yù)后因素與生存關(guān)系的研究，分析了4個(gè)不利因素：(1)年齡大于60歲；(2)缺乏縱膈腫物；(3)白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于30 000/μL；(4)不良實(shí)驗(yàn)室特征(如形態(tài)學(xué)屬于L3型、免疫表型屬于B或B-髓系雙表達(dá)型、BCR/ABL融合基因陽(yáng)性或Ph染色體陽(yáng)性)等，結(jié)果顯示：22例不具有上述任何不良特征的患者，其3年生存率為91%；13例具有上述全部4項(xiàng)不良特征者，無(wú)1例存活超過(guò)17個(gè)月。Ph染色體(+)患者預(yù)后差，緩解期短，平均CR期小于1年。因此，Ph染色體(+)患者CR后行異基因移植效果最好[5-6]。

本研究結(jié)果顯示，Ph染色體(+)發(fā)生率為12.0%，低于其他研究團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)[7]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、第1次緩解率和生存期與Ph染色體(-)患者組有明顯差異，顯示Ph染色體是影響預(yù)后的重要因素。在某些血液系統(tǒng)疾病中，Ph染色體(+)伴其他染色體異常、核型變異、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、抗原表達(dá)的差異及治療敏感性等因素明顯影響到患者的生存狀況，如在慢性粒細(xì)胞白血病中Ph染色體(+)伴其他染色體異常被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素。在本研究中，Ph伴其他染色體異常組血小板計(jì)數(shù)明顯低于單純Ph組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組的其他臨床指標(biāo)幼稚細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、緩解率和生存期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ph染色體(+)伴其他染色體異常并不影響患者的生存期，附加染色體異常出現(xiàn)的類型也與以往報(bào)道相似，如常見(jiàn)-7、Ph+、9p-、i(7q)等，但有的異常染色體核型(序號(hào)2、6、7患者)尚未見(jiàn)報(bào)道。

對(duì)于預(yù)后不良的Ph染色體(+)ALL患者，經(jīng)聯(lián)合化療獲得第1次完全緩解后，若有可能，應(yīng)考慮進(jìn)行異基因造血于細(xì)胞移植[8-9]。據(jù)報(bào)道，異基因造血干細(xì)胞移植可給這些患者帶來(lái)較長(zhǎng)的無(wú)病生存期。然而，即使采用移植治療，BCR/ABL(+)ALL患者復(fù)發(fā)率仍高達(dá)40%～80%。最近，在這些異基因干細(xì)胞移植的患者中，微小殘存病變狀態(tài)的研究對(duì)BCR/ABL(+)患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性提供了重要信息，并可幫助確定有復(fù)發(fā)可能的患者。如果染色體和分子學(xué)的發(fā)現(xiàn)早于血液學(xué)復(fù)發(fā)，這些患者將可作為采取其他治療措施的候選者，包括應(yīng)用干擾素或抗體介導(dǎo)的免疫治療，以預(yù)防真正的臨床復(fù)發(fā)。

[1]Bernt KM,Hunger SP.Current concepts in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia[J].Front Oncol,2014,4(4):54.

[2]張之南，沈悌．血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]．3版．北京：科學(xué)出版社，2007．

[3]張?jiān)椒?，陳志妹，樓基余，等．Ph染色體陽(yáng)性的成人急性淋巴細(xì)胞白血病臨床分析[J]．中華血液學(xué)雜志，2011，32(12)：814-818．

[4]劉永林，陳益民，張麗，等．66例血液病患者bcr/abl融合基因、Ph染色體結(jié)果分析[J]．放射免疫學(xué)雜志，2011，24(1)：120-121．

[5]郭智，陳惠仁，劉曉東，等．伊馬替尼聯(lián)合Hype-CVAD方案治療Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴白血病的臨床觀察[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(20)：1384-1387．

[6]羅毅，游泳，夏凌輝，等．強(qiáng)化預(yù)處理allo-HSCT聯(lián)合伊馬替尼治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性ALL八例[J]．中華器官移植雜志，2011，32(3)：137-140．

[7]李業(yè)楠，鄒德慧，顧敏，等．成人Ph染色體和(或)bcr-abl陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病患者細(xì)胞遺傳學(xué)及預(yù)后分析[J]．中華血液學(xué)雜志，2009，30(5)：298-302．

[8]王婷玉．造血干細(xì)胞移植治療成人Ph-急性淋巴細(xì)胞白血病的現(xiàn)狀和展望[J]．國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志，2014，37(2)：177-178．

[9]許蘭平，黃曉軍，劉開(kāi)彥，等．異基因造血干細(xì)胞移植治療Ph～+急性淋巴細(xì)胞白血病[J]．北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2005，37(3)：231-235．

Biological features and clinical prognosis in patients with acute lymphoblastic leukemia and philadelphia chromosome-positive

LIXin-xing1,QIANGXing2△,ZHANGXiao-nan3,LUOXiao-mei1,CAIJun1

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,ChongqingCorpsHospitalofArmedPoliceForces,Chongqing400061,China;2.DepartmentofHematology,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China;3.DepartmentofClinicalLaboratory,LuzhouMunicipalMaternalandChildHealthCareHospital,Luzhou,Sichuan646000,China)

Objective To analyze the incidence of Philadelphia chromosome(Ph)-positive in the patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL),and to discuss the relationship between the biological features and clinical prognosis.Methods The G banding conventional cytogenetic technology was used to test 300 ALL patients,including 36 patients with the Ph chromosome (+),264 patients with Ph chromosome (-).The differences in the biology characteristic,remission rate and survival period between the Ph (+) group and the Ph (-) group were analyzed.Results Among 300 cases of newly diagnosed ALL,36 cases were found Ph chromosome (+) with the Ph chromosome positive rate of 12.0%.The median of hemoglobin,platelet count and percentage of immature lymphocyte in peripheral blood and bone marrow had no statistically significant differences between the Ph (+) group and Ph (-) group(P>0.05);but white blood cell(WBC)count was obviously higher than that of Ph (-) group,the difference was statistically significant (P< 0.05).The immune classification data in 36 cases of Ph (+) showed that pro-B-ALL was in 9 cases,My+-ALL was in 5 cases and common-ALL was in 22 cases.The prognostic analysis showed that first time remission rate in the Ph (+) and Ph (-)groups were 52.8% (19/36) and 84.8% (224/264) respectively,the difference between the two groups was statistically significant(χ2= 29.89,P<0.05);the recurrence rates in the two groups were 57.9% (11/19) and 25.4% (57/224) respectively,the difference between the two groups was statistically significant(χ2=22.13,P<0.05).The median lifetime of the Ph (+) and Ph (-) groups were 8 months and 34 months respectively.Conclusion The ALL patients with Ph (+) have poorer prognosis and shorter survival period than those with Ph (-),therefore clinic should adopt the corresponding treatment strategies according to whether Ph positive or not.

acute lymphoblastic leukemia; Philadelphia chromosome; bological features； prognosis

李新星，女，本科，主管檢驗(yàn)師，主要從事檢驗(yàn)工作。△

，E-mail：164411763@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.13.017

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1672-9455(2015)13-1859-03

2015-01-15

2015-03-12)