他克莫司治療兒童特應性皮炎療效及作用機制研究

付桂莉，鄭源泉，盧靜靜，黃美蓮

(湖北省武漢市兒童醫(yī)院皮膚科 430015)

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·臨床研究·

他克莫司治療兒童特應性皮炎療效及作用機制研究

付桂莉，鄭源泉，盧靜靜，黃美蓮

(湖北省武漢市兒童醫(yī)院皮膚科 430015)

目的 探討他克莫司治療兒童特應性皮炎療效及作用機制。方法 采用他克莫司治療特應性皮炎患兒，分析其療效和不良反應，對比治療前后生存質(zhì)量、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、淋巴細胞(Lym)、CD3+、CD4+和CD8+差異。結(jié)果 特應性皮炎患兒他克莫司治療的總有效率為88.3%，未見并發(fā)癥發(fā)生，治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后身體健康、情緒健康、身體功能和社會功能評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前WBC、RBC和PLT處于正常值范圍；治療后WBC、Lym和CD4+T淋巴細胞均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療前后RBC、PLT、CD3+和CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 他克莫司治療患兒特應性皮炎高效、低毒，可明顯提高生存質(zhì)量，主要通過降低CD4+T淋巴細胞發(fā)揮治療作用。

特應性皮炎； 他克莫司； T淋巴細胞； 生存質(zhì)量

特應性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制主要與細胞介導的免疫調(diào)節(jié)紊亂密切相關，其中T淋巴細胞功能紊亂參與其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[1-2]。他克莫司為新型免疫抑制劑，與細胞性蛋白質(zhì)(FKBP12)結(jié)合后，通過抑制鈣離子依賴型信號傳導通路進而抑制T淋巴細胞的作用，廣泛應用于特應性皮炎的治療[3]?；谔貞云ぱ着c免疫功能的關聯(lián)，推測他克莫司可能通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞免疫功能發(fā)揮治療作用，但在具體作用的淋巴細胞亞型方面還未有定論[4]。本研究采用他克莫司治療特應性皮炎患兒，分析其療效，并研究可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年6月本科室診治的特應性皮炎患兒60例為研究對象，年齡2～6歲，平均(4.1±1.5)歲。研究對象納入標準：(1)均經(jīng)體征和臨床癥狀確診，診斷符合Williams的特應性皮炎診斷標準[5]；(2)初治患兒，既往未行特應性皮炎相關治療；(3)他克莫司治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)正常；(4)排除合并其他自身免疫性疾病、3個月內(nèi)接受抗菌藥物、抗真菌藥物和糖皮質(zhì)激素治療患兒。

1.2 治療方法 特應性皮炎患兒在避免接觸外來刺激、變應原等常規(guī)治療基礎上，給予0.03%他克莫司軟膏治療，用量用法：每日外用2次，每次間隔12 h，療程為3周。

1.3 觀察指標及評價方法 (1)療效：根據(jù)濕疹面積和嚴重程度(EASI)評分評價，總體改善率=(治療前EASI-治療后EASI)/治療前EASI×100%。痊愈為總體改善率大于或等于90%，顯效為總體改善率達到60%～89%，進步為總體改善率達到20%～59%，無效為總體改善率小于20%。以痊愈及顯效計算總有效率。(2)不良反應：包括并發(fā)癥和肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等改變。(3)生存質(zhì)量：采用Chamlin等[6]研制的特應性皮炎影響生存質(zhì)量量表評價，包括身體健康、情緒健康、身體功能和社會功能4項，分值越高表明生存質(zhì)量越低。(4)免疫功能：在治療前后檢測患兒外周血白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血小板計數(shù)(PLT)、淋巴細胞(Lym)和T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)。

2 結(jié) 果

2.1 療效治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST對比 本組特應性皮炎患兒痊愈31例(51.7%)，顯效22例(36.7%)，進步7例(11.7%)，無效0例(0.0%)，總有效率為88.3%。治療過程中未見并發(fā)癥發(fā)生。治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST均在正常范圍值內(nèi)，而治療前后Cr、BUN、UA、ALT和AST水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 特應性皮炎患兒治療前后Cr、BUN、UA、ALT 和AST對比

2.2 生存質(zhì)量對比 本組特應性皮炎患兒治療前的身體健康、情緒健康、身體功能和社會功能評分較高，治療后身體健康、情緒健康、身體功能和社會功能評分均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 特應性皮炎患兒治療前后生存質(zhì)量對比±s)

2.3 免疫功能對比 本組特應性皮炎患兒治療前WBC、RBC和PLT處于正常值范圍；治療后WBC、Lym和CD4+T淋巴細胞均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但治療后RBC、PLT、CD3+和CD8+T淋巴細胞與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 特應性皮炎患兒治療前后免疫功能指標對比±s)

3 討 論

特應性皮炎的發(fā)病機制主要與免疫紊亂密切相關，環(huán)境因素或自身遺傳背景導致患者皮膚屏障功能異常或變應原引起機體免疫反應紊亂，產(chǎn)生特異性和非特異性免疫炎性反應損傷，參與該過程的免疫細胞包括樹突狀細胞、T淋巴細胞、角質(zhì)形成細胞和肥大細胞，其中T淋巴細胞扮演主導角色[7-8]。參與特應性皮炎發(fā)病機制的T細胞包括Th1、Th2和調(diào)節(jié)性T淋巴細胞，其中Th1淋巴細胞分泌的白細胞介素(IL)-2、干擾素和腫瘤壞死因子等介導細胞免疫；Th2淋巴細胞分泌IL-4和IL-10等介導體液免疫。特應性皮炎早期，IL-2、IL-4、干擾素和腫瘤壞死因子分泌水平增加，而IL-10分泌減少，造成炎癥因子失衡而出現(xiàn)免疫紊亂[9]。調(diào)節(jié)性T淋巴細胞調(diào)節(jié)機體免疫反應，誘導并維持機體免疫耐受，其功能失調(diào)時導致機體免疫耐受破壞而發(fā)生自身免疫性疾病和變態(tài)反應性疾病[10]。研究發(fā)現(xiàn)，特應性皮炎患兒外周血中T淋巴細胞亞群中CD3+和CD4+不同于健康人，但目前對其值是高于健康人還是低于健康人尚未得到一致結(jié)論[11-12]。值得注意的是，目前國內(nèi)外的研究均證實特應性皮炎患者調(diào)節(jié)性T細胞明顯高于健康人，相關的炎癥因子水平同樣高于健康人[13]。本研究中，特應性皮炎患兒外周血WBC、Lym和T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)均較高，證實免疫反應在特應性皮炎發(fā)病機制中的作用。

基于特應性皮炎為免疫紊亂導致的免疫性疾病這一事實，提出免疫抑制及調(diào)節(jié)免疫治療這一理念，在臨床上的應用受到廣泛關注，其中他克莫司為典型的免疫抑制藥物。他克莫司是一種新型的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，與FKBP12結(jié)合后，具有抑制T淋巴細胞的活化和增殖，以及抑制免疫和炎癥細胞合成分泌細胞因子的作用[14-15]。本研究采用他克莫司治療特應性皮炎患兒總有效率為88.3%，而治療過程中未見并發(fā)癥發(fā)生，治療后的Cr、BUN、UA、ALT和AST均在正常范圍內(nèi)，且與治療前無明顯差異。進一步對其生存質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)他克莫司可明顯降低身體健康、情緒健康、身體功能和社會功能評分，表明他克莫司治療兒童特應性皮炎具有高效、低毒等優(yōu)點，可明顯改善患者的生存質(zhì)量。盡管他克莫司治療特應性皮炎的療效受到公認，但其具體作用機制目前尚未完全明確，基于特應性皮炎發(fā)病機制與免疫反應的關系，以及他克莫司抑制T淋巴細胞推測，他克莫司可能通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞免疫功能發(fā)揮治療作用，但目前國內(nèi)外對他克莫司抑制哪種T淋巴細胞亞型尚無相關研究。本研究比較特應性皮炎患兒他克莫司治療前后免疫功能指標發(fā)現(xiàn)，治療后的WBC、Lym和CD4+T淋巴細胞均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但治療后RBC、PLT、CD3+和CD8+與治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這些證據(jù)證實他克莫司主要通過降低CD4+淋巴細胞發(fā)揮治療作用。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.032

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