心臟X綜合征患者血清Adropin和胱抑素C水平的變化*

劉榮欣，董鳳霞，武 艷，朱淑敏，耿玉蘭

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，石家莊 050031)

?

·論 著·

心臟X綜合征患者血清Adropin和胱抑素C水平的變化*

劉榮欣，董鳳霞，武 艷，朱淑敏，耿玉蘭△

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，石家莊 050031)

目的 探討Adropin、胱抑素C(CysC)水平在心臟X綜合征(CSX)發(fā)病機(jī)制中的作用。方法 選擇該院2011年10月至2013年4月心臟診療中心CSX患者52例為研究對象，將其分為無糖尿病(CSX)組32例，伴糖尿病(CSX-D)組20例，另選 20例無癥狀但有類似的心血管病風(fēng)險(xiǎn)因子(無糖尿病)的人群作為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測3組Adropin，全自動(dòng)生化分析儀檢測血清CysC。結(jié)果 CSX組、CSX-D組患者血清Adropin水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，CSX-D組患者血清Adropin水平低于CSX組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58)。血清CysC水平在兩組CSX患者外周血中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)，對照組水平明顯低于CSX組、CSX-D組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026、P=0.003)。結(jié)論 Adropin水平降低是CSX患者的危險(xiǎn)因子之一。

心臟 X綜合征； Adropin； 胱抑素C

心臟X綜合征(CSX)是指一組臨床有典型勞累性心絞痛癥狀，心電圖或運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽性，而麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)前后冠狀動(dòng)脈造影正常，并排除其他心源性疾病的癥候群。綜合各類文獻(xiàn)分析，在未經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查而診斷為冠心病的患者中，有15%～45%的患者是CSX。雖然CSX遠(yuǎn)期預(yù)后較好，但近期復(fù)發(fā)胸痛的患者卻有相當(dāng)高的病死率。目前CSX的發(fā)病機(jī)制并不十分明確。研究人員已經(jīng)提出了各種不同的發(fā)病機(jī)制理論，肥胖和微血管功能障礙是最廣泛可接受的機(jī)制。本研究評估了CSX患者Adropin、胱抑素C(CysC)和冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)相關(guān)因素的關(guān)系，以期發(fā)現(xiàn)Adropin、CysC水平在CSX病理生理機(jī)制中的作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月至2013年4月本院心臟診療中心CSX患者52例為研究對象，發(fā)病和診斷的平均時(shí)間為(3.5±0.9)年，將52例CSX患者按有無糖尿病分為2組，無糖尿病(CSX)組32例，伴糖尿病(CSX-D)組20例。CSX組中男17例，女10例，平均年齡(63.1±8.9)歲；吸煙15例，不吸煙17例；有高血壓26例，無高血壓6例；射血分?jǐn)?shù)為(62.3±3.4)%，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(26.95±9.92)kg/m2。CSX-D組中男6例，女14例；平均年齡(57.4±8.2)歲；吸煙8例，不吸煙12例；有高血壓17例，無高血壓3例；射血分?jǐn)?shù)為(63.1±2.6)%，BMI為(24.91±8.53)kg/m2。選擇20例無癥狀但有類似的心血管病風(fēng)險(xiǎn)因子(無糖尿病)存在的人群為對照組，其中男7例，女13例；平均年齡(59.7±7.2)歲；吸煙10例，不吸煙10例；有高血壓16例，無高血壓4例；射血分?jǐn)?shù)為(65.7±4.1)%，BMI為(24.91±8.20)kg/m2。對照組人群未進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影。3組人群的左心室射血功能正常，超聲顯示無任何室壁運(yùn)動(dòng)異常。膽固醇(TC)，三酰甘油(TG)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，尿素，肌酐等指標(biāo)見表1。3組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

表1 3組患者一般資料比較結(jié)果±s)

1.2.1 CSX診斷與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型的運(yùn)動(dòng)后胸痛，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽性(如心絞痛可復(fù)制性、ST段壓低大于或等于0.1 mV等)，冠狀動(dòng)脈造影正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性冠狀動(dòng)脈綜合征或陳舊性心肌梗死患者，心肌病，充血性心力衰竭，瓣膜心臟疾病和感染性疾病患者。(2)存在典型的普氏心絞痛患者。(3)白細(xì)胞數(shù)量升高和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平升高的患者。

1.2.2 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年9月24日衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)官方網(wǎng)站公布的《糖尿病篩查和診斷標(biāo)準(zhǔn)》：空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖大于或等于11.1 mmol/L，或餐后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L，并伴有多飲、多尿、多食、體質(zhì)量減輕等典型糖尿病癥狀，排除應(yīng)激引起的空腹血糖升高以及妊娠性血糖升高患者。

1.3 標(biāo)本留取與檢測 隔夜空腹12 h采集患者靜脈血于真空采血管中，離心取上清液，-80 ℃貯存，室溫融解，集中檢測。血清Adropin使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法檢測，試劑購自美國R&D公司，檢測儀器為奧地利TECAN Sunrise型酶標(biāo)儀。血清CysC和一般常規(guī)生化指標(biāo)使用Beckman Coulter DXC800全自動(dòng)生化分析儀檢測，試劑為原廠配套，購自河北博世林生物科技有限公司。每個(gè)標(biāo)本平行檢測2次，求均值進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

2.1 3組研究對象血清Adropin、CysC水平比較結(jié)果 CSX組患者血清Adropin、CysC水平分別為(1.63±0.82)ng/mL、(0.93±0.12)mg/L；CSX-D組患者血清Adropin、CysC水平分別為(1.63±0.82)ng/mL、(0.93±0.12)mg/L；對照組血清Adropin、CysC水平分別為(3.71±1.52)ng/mL、(1.10±0.12)mg/L。 CSX組、CSX-D組患者血清Adropin水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，Adropin、CysC水平在CSX組、CSX-D兩組患者間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58，0.46)。對照組CysC水平明顯高于CSX組和CSX-D組患者(P=0.026，P=0.003)。單一參數(shù)相關(guān)分析顯示血清Adropin和CysC水平存在明顯正相關(guān)(r=0.503，P<0.01)。

3 討 論

Adropin是一種蛋白質(zhì)，由涉及到能量代謝平衡的Enho基因編碼，該基因在肝臟和腦組織中表達(dá)[1]。高脂飲食后的瘦型C57BL/6Jx小鼠Enho基因表達(dá)急劇增加，饑餓時(shí)表達(dá)減少。連續(xù)3個(gè)月的高脂飲食誘導(dǎo)性肥胖小鼠(DIO)或遺傳性肥胖小鼠，其肝臟Enho表達(dá)上升。在DIO小鼠中，轉(zhuǎn)基因超表達(dá)或者系統(tǒng)性Adropin治療可以減輕脂肪肝和胰島素抵抗。Adropin調(diào)節(jié)肝臟脂類生成基因和脂肪組織過氧化物酶增殖激活受體-γ的表達(dá)，進(jìn)而控制血糖和脂類平衡，使機(jī)體免受肥胖癥相關(guān)的肝脂肪變性和高胰島素血癥的困擾。Kumar等[2]研究亦指出Adropin是一種肽類激素，進(jìn)食情況下，其水平被飲食中宏量營養(yǎng)素所調(diào)節(jié)，隨飲食中脂類攝入量增加而增加。Adropin在調(diào)節(jié)食物攝入中不起作用，但是能對肥胖癥有影響，在預(yù)防胰島素抵抗、血脂異常和糖耐量損害方面有作用。由此可見，Adropin在維持能量動(dòng)態(tài)平衡和胰島素抵抗中起著重要作用。

近年來研究表明，Adropin是一種與維持機(jī)體能量動(dòng)態(tài)平衡和胰島素抵抗有關(guān)的蛋白，而血管功能和胰島素敏感性密切相關(guān)。在Lovren等[3]的研究中發(fā)現(xiàn)，Adropin可以在人類臍帶靜脈和冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，經(jīng)Adropin處理的內(nèi)皮細(xì)胞可以表現(xiàn)為更強(qiáng)烈的增殖、遷移和毛細(xì)血管樣管形成，可以在腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)下凋亡。在對血管起保護(hù)作用的同時(shí)，還可以刺激絲氨酸激酶(AKT)Ser473和內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶(eNOs)的Ser1177磷酸化。同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)提示Adropin通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT和血管外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)途徑可以調(diào)節(jié)NO的生物活性和作用[4]。Adropin明顯上調(diào)了VEGFR2轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平，在VEGFR2抑制的內(nèi)皮細(xì)胞中，Adropin不能誘導(dǎo)eNOs、AKT和ERK1/2信號(hào)途徑磷酸化，但支持AKT和ERK1/2支持的VEGFR2作為一種介導(dǎo)eNOS活化的上游目標(biāo)。Adropin進(jìn)一步改善了小鼠肢體灌注并增加了流向缺血的后肢毛細(xì)血管的密度。研究指出Adropin通過VEGFR-PI3K-AKT和VEGFR-ERK1/2信號(hào)途徑，使得內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶表達(dá)上調(diào)，從而實(shí)現(xiàn)對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用[5]。

CSX的病理生理機(jī)制還不清楚，但大部分CSX患者存在內(nèi)皮功能障礙的情況[6]，作為一種可以反映內(nèi)皮細(xì)胞功能的指標(biāo)，一些學(xué)者對Adropin在血管相關(guān)疾病病理生理機(jī)制中的作用進(jìn)行了研究。Celik等[7]研究了86例CSX患者和86例年齡、性別具有可比性的健康人群血清Adropin，發(fā)現(xiàn)CSX患者外周血中Adropin水平明顯低于對照組，與本研究結(jié)果相近。Celik等[8]研究了妊娠性糖尿病患者的血清Adropin水平，亦指出妊娠性糖尿病患者血清和臍帶血中Adropin水平明顯低于健康對照組，提出低水平的Adropin對妊娠性糖尿病有潛在的病理機(jī)制。盡管糖尿病和妊娠性糖尿病患者誘因不同，但高血糖對血管內(nèi)皮的作用相近，可以造成血液中Adropin水平減低，本研究發(fā)現(xiàn)伴糖尿病的CSX患者較單純CSX患者有更低的血清Adropin水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可見在CSX患者的發(fā)病機(jī)制中，患者血糖水平對血管內(nèi)皮無明顯作用。Nosaka等[9]的研究結(jié)果表明，CysC作為腎臟功能的內(nèi)生標(biāo)志物，其在各種心臟疾病中，與保持射血分?jǐn)?shù)的心臟左室舒張功能障礙有關(guān)[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組CSX患者CysC水平明顯低于對照組，而CysC和Adropin存在輕度正相關(guān)，提示低水平的Adropin可能會(huì)對CSX患者左室功能造成一定影響。

綜上所述，CSX患者血清Adropin水平降低，糖尿病對Adropin水平無影響，故Adropin水平降低是CSX的危險(xiǎn)因子之一。但鑒于本研究人群數(shù)量的不足，其發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步深入探討。

[1]Kumar KG,Trevaskis JL,Daniel DL,et al.Stephens and andrew a.butler.identification of adropin as a secreted factor linking dietary macronutrient intake with energy homeostasis and lipid metabolism[J].Cell Metab,2008,8(6):468-481.

[2]Kumar KG,Zhang JY,Gao S,et al.Adropin deficiency is associated with increased adiposity and insulin resistance[J].Obesity,2012,20(7):1394-1402.

[3]Lovren F,Pan Y,Quan A,et al.Adropin is a novel regulator of endothelial function[J].Circulation,2010,122(Suppl 11):185-192.

[4]張誠佳，趙良平，徐衛(wèi)亭，等.血清adropin蛋白水平與冠心病的相關(guān)性[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(16)：1255-1257．

[5]Kuloglu T,Aydin S.Immunohistochemical expressions of adropin and nducible nitric oxide synthase in renal tissues of rats with streptozotocin-1 nduced experimental diabetes[J].Biotech Histochem,2014,89(2):104-110.

[6]Jones E,Eteiba W,Merz NB.Cardiac syndrome X and microvascular coronary dysfunction[J].Trends Cardiovasc Med,2012,22 (6):161-168.

[7]Celik A,Balin M,Kobat MA,et al.Deficiency of a new protein associated with cardiac syndrome X;called adropin[J].Cardiovasc Ther,2013,31(3):174-178.

[8]Celik A,Yilmaz E,Celik O,et al.Maternal and fetal adropin levels in gestational diabetes mellitus[J].J Perinat Med,2013,41(4):375-380.

[9]Nosaka K,Nakamura K,Kusano K,et al.Serum cystatin C as a biomarker of cardiac diastolic dysfunction in patients with cardiac disease and preserved ejection fraction[J].Congest Heart Fail,2013,19(4):35-39.

[10]Dupont M,Wu Y,Hazen SL,et al.Cystatin C identifies patients with stable chronic heart failure at increased risk for adverse cardiovascular events[J].Circ Heart Fail,2012,5(5):602-609.

Changes of adropin and cystatin C levels in patients with cardiac syndrome X*

LIURong-xin,DONGFeng-xia,WUYan,ZHUShu-min,GENGYu-lan△

(DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei050031,China)

Objective To explore the roles of Adropin and Cystatin C in the pathogenesis of cardiac syndrome X.Methods A total of 52 patients with cardiac syndrome X from October 2011 to April 2013 were selected in this study,32 patients with cardiac syndrome X (CSX) were in CSX group,and 20 patients with cardiac syndrome X combined with diabetes mellitus were in CSX-D group.Other asymptomatic 20 cases with similar risk factors for cardiovascular disease (without diabetes) were selected in control group.Adropin levels of the three groups were measured by enzyme linked abdorbed assay.Cystatin C was determined by using an automated measurement method.Results Adropin levels in the CSX group and CSX-D group were significant lower than that in the control group(P<0.01),Adropin level in CSX-D group was lower than that in the CSX group,there was statistical significance (P=0.58),while there was no significant difference on the Cystatin C level between the two groups(P=0.46).CysC level in the control group was significant lower than the CSX group and CSX-D group,the differences was significant(P=0.026,P=0.003).Conclusion Lower Adropin level is a risk factor for cardiac syndrome X.

cardiac syndrome X; Adropin; Cystatin C

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃資助項(xiàng)目(20130275)。

劉榮欣，女，碩士，副主任檢驗(yàn)師，主要從事醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)研究?！?/p>

,E-mail：7562055@qq.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.004

A

1672-9455(2015)04-0441-03

2014-09-13

2014-11-28)