制藥配液罐的設(shè)計與制造

張進(jìn)軍

（基伊埃工程技術(shù)（中國）有限公司，上海201109）

0 引言

配液罐在制劑生產(chǎn)中起著重要的作用，尤其是在無菌注射劑車間。配液罐的設(shè)計與制造是否是潔凈型、是否便于CIP與SIP，將直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。

本文將闡述在配液罐的設(shè)計與制造過程中的一些心得，與大家分享。

1 設(shè)計依據(jù)

通常在項(xiàng)目啟動前，客戶會提供一份經(jīng)過批準(zhǔn)的URS文件。在該文件中，客戶會對配液罐提出一些具體的要求，比如罐子的材質(zhì)要求、工作容積、工作壓力、攪拌的設(shè)置、管口的要求。而對CIP與SIP有沒有特殊要求，是否需要符合GB150標(biāo)準(zhǔn)或是ASME標(biāo)準(zhǔn)，這些重要信息會直接影響設(shè)備的設(shè)計、制造及費(fèi)用。根據(jù)以上的相關(guān)信息，形成配液罐的相關(guān)數(shù)據(jù)表，以便指導(dǎo)后面的相關(guān)設(shè)計制造工作。

2 筒體的設(shè)計

2.1 設(shè)計壓力

配液罐是需要按壓力容器的標(biāo)準(zhǔn)來設(shè)計與制作的，要進(jìn)行設(shè)備部分的強(qiáng)度計算。尤其是需要SIP的配液罐，除正壓設(shè)計外，更需要進(jìn)行外壓計算。因?yàn)楣摅w在SIP結(jié)束后，誤操作可能會形成罐體內(nèi)部負(fù)壓。

下面以直徑1 m、筒體長度1.2 m的容積為例，工作壓力為0.3 MPa，并承受負(fù)壓的容器為例進(jìn)行計算。

（1）當(dāng)罐體承受內(nèi)壓0.3 MPa時的壁厚：

式中 δ——壁厚，mm；

P——設(shè)計壓力，取P=0.3 MPa；

D——直徑，取D=1 000 mm；

δt——316 L在該設(shè)備設(shè)計溫度下的許用應(yīng)力117 MPa；

φ——焊接系數(shù)，考慮至焊縫拋光處理，取系數(shù)0.8；

C0——腐蝕裕量，雖然配液罐不存在腐蝕問題，但是考慮到鏡面拋光機(jī)械加工要求，裕量取1 mm。

（2）當(dāng)罐內(nèi)為全真空時的壁厚（外壓）：

式中 δ——壁厚，mm；

p——工作壓力，取p=1 kg/cm2；

Di——筒體內(nèi)徑，Di=1 000 mm；

m——穩(wěn)定系數(shù)，一般取m=3；

L——計算長度，L=1 200 mm；

E——材料的彈性模數(shù)，SUS316L的彈性模數(shù)為19.9×105kg/cm2；

C0——壁厚余度，取C0=1 mm。

由此可見，當(dāng)設(shè)備承受真空或者是外壓時，對設(shè)備的厚度和造價要求更高。而當(dāng)設(shè)備為全夾套時，更需要進(jìn)行詳細(xì)計算。

2.2 配液罐容積

配液罐的容積通常是以顧客單批最大生產(chǎn)量為基礎(chǔ)進(jìn)行考慮的。通常工作容積是設(shè)計容積的70%～85%。工作容積的系數(shù)不可以設(shè)計太高，因?yàn)樯喜窟€要留出清洗球的安裝位置。

關(guān)于筒體長徑比，通常按1～1.5倍來考慮，如果長徑比太小，則設(shè)備制造相對不經(jīng)濟(jì)（相對于同容積罐制造費(fèi)用來說），攪拌效果不理想。長徑比太大，則耐真空或外壓性能較差，攪拌流型也不理想。

2.3 設(shè)備夾套

目前常用的設(shè)備夾套主要有以下3種，全夾套、半管夾套、蜂窩夾套。

（1）全夾套就是由內(nèi)外筒體組焊在一起，中間形成2～7.5 cm的流通空間。由于其傳熱效率不高，通常會在夾套內(nèi)部加裝螺旋導(dǎo)流板，以提高換熱效率。

（2）半管夾套，顧名思義，用DN40、DN50或其他規(guī)格管子的一半，盤旋焊接在罐體上，管與管的間距控制在30～50 mm。該形式換熱效率高，盤管也對設(shè)備起了加強(qiáng)作用。

（3）蜂窩夾套，是采用薄板沖壓出陣列的圓孔，采用塞焊方式與內(nèi)筒焊接在一起。換熱面積相對較大，換熱效果也較好，可大大降低設(shè)備成本。

關(guān)于以上的3種夾套，要根據(jù)實(shí)際情況來確定選擇對象。比如，當(dāng)罐體體積較小時（≤200 L），可采用全夾套，此時設(shè)備制造費(fèi)用差別不大。罐體較大時，且頻繁進(jìn)行蒸汽與冷卻水切換的，建議采用半管夾套。而蜂窩夾套適用于罐體體積較大的，且沒有急劇升溫或降溫的情況，否則蜂窩塞焊處容易泄漏。

3 罐口的設(shè)計

3.1 上封頭管口的設(shè)計

對于有潔凈要求的配液罐，設(shè)備管口建議選用無菌法蘭（NA Flange），如圖1所示。

圖1 無菌法蘭插入管樣式

該型號法蘭可以與衛(wèi)生級快開接頭配合使用，減少死角與盲端。該方式避免了原有普通法蘭或快開接頭插入管的盲端過長、不方便清洗的問題。

對于部分罐體直徑較小的配制罐，而且上部接口又比較多的情況，也可以采用錐形拔制快開接口形式，如圖2所示。

但是該種制作方式存在一定的盲端，CIP清洗時難度較大。

圖2 錐形拔制快開接口

3.2 下出料口設(shè)計

我公司采用的是GEA自己開發(fā)研制的無死角柱塞式罐底閥，如圖3所示。該罐底閥與普通罐底閥相比，有更多的優(yōu)點(diǎn)。罐底閥焊接在罐底封頭上后，罐底處無任何死角，封頭底部也可以自排凈。這種罐底閥有多種規(guī)格與型號，有單出口、雙出口、帶CIP清洗支路的罐底閥，供客戶進(jìn)行選擇。

圖3 GEA公司生產(chǎn)的無死角柱塞式罐底閥

而普通的隔膜式罐底閥（圖4）也能滿足潔凈與GMP要求，但是其底部還是存在相對的死角區(qū)，不適合易結(jié)晶溶液的生產(chǎn)配制。

圖4 隔膜式罐底閥

4 攪拌選擇

早期的配液罐基本上選用的均是機(jī)械式攪拌，安裝在頂部，并采用機(jī)械密封安裝形式。其存在電機(jī)功率較大、攪拌效果不理想、機(jī)械密封漏氣、污染產(chǎn)品、攪拌最小量偏大等不足之處。

我公司目前選用了瑞典STERIDOSE公司的磁力攪拌系列產(chǎn)品，該公司是制藥工業(yè)用磁力攪拌器的原創(chuàng)者。

該產(chǎn)品的主要特點(diǎn)有：（1）攪拌效果好，其采用的是底部斜插式攪拌葉。其安裝位置偏移罐中心約1/2R的距離，攪拌軸中心線延長后要與罐中心重合，才能保證較好的攪拌效果。當(dāng)物料進(jìn)入罐內(nèi)后，先被攪拌吸入底部，進(jìn)行軸向流動，到達(dá)底部后被攪拌甩至四周產(chǎn)生徑向流動后，再貼罐壁向上流動，形成循環(huán)。以水為例，加入其他顏色液體，十幾秒內(nèi)便可以充分混勻，攪拌流型如圖5所示。

（2）其最小攪拌體積可以達(dá)到罐子工作容積的1/10，或者更低。由于其在漿葉結(jié)構(gòu)上的特殊設(shè)計，在最低液位時，料液在旋轉(zhuǎn)漿葉的吸引下，流經(jīng)攪拌葉內(nèi)部，對軸承起到潤濕作用。同樣在CIP時，也可以對攪拌葉內(nèi)部進(jìn)行有效的清洗。漿葉內(nèi)部流動路徑如圖6所示。

圖5 磁力攪拌的攪拌流型

圖6 漿葉內(nèi)部流動路徑

該種磁力攪拌在近些年的應(yīng)用中，起了較好的使用效果，其操作維護(hù)簡單，占用空間小，節(jié)能省電，完全滿足GMP要求。

5 CIP時清洗球的考慮

現(xiàn)代化的制藥車間對配液罐有更高的要求，采用在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）代替了傳統(tǒng)的人工清洗與滅菌，因此在配液罐設(shè)計時一定要考慮設(shè)備的在線清洗可行性。上面講述的無菌法蘭與磁力攪拌，均能很好地滿足以上要求。在這里我們主要探討清洗球的選用。

通常在配液罐中，我們會選用單軸線旋轉(zhuǎn)清洗球和靜止清洗球。有些客戶擔(dān)心旋轉(zhuǎn)清洗球在轉(zhuǎn)動過程中會產(chǎn)生磨屑，而更傾向于選擇靜止清洗球。在用水量方面，靜止清洗球用水量（以周長每分鐘的用水量計算）約為31～37 L/min/m，清洗球要求供水壓力1×105～1.5×105Pa。而單軸旋轉(zhuǎn)清洗球用水量約為23.6～28.6 L/min/m，清洗球要求供水壓力約為2×105～31×105Pa。

對于清洗球的安裝高度，要以球?yàn)橹行倪M(jìn)行射線分布測試，盡量使射線陰影的面積最小。清洗球插入深度過深，則造成筒體有效工作容積比低，制造成本高。插入深度過淺，則存在清洗不干凈的風(fēng)險。清洗球射線測試示意如圖7所示。

圖7 噴淋球射線噴洗效果示意圖

由圖7上半部分可以看出，當(dāng)插入管深度較淺時，普通接口與錐形拔制接口均會有清洗陰影區(qū)；下半部分插入深度加大后，相對來說則左側(cè)的拔制接口可以符合要求，而右側(cè)的普通接口還是不能滿足清洗要求，因此罐體接口盡量選擇無菌法蘭或拔制接口。

6 儀表與取樣口的設(shè)計

關(guān)于設(shè)備上的儀表接口，常用的就是壓力、溫度與液位，有些要求較高的配液罐可能會配置pH計。儀表接口盡量選用滿足潔凈要求的衛(wèi)生級卡接接口。

對于一些特殊的儀表，比如pH計，也可以采用In-gold接口。安裝焊接時一定要注意控制焊接變形量，還要注意儀表的密封圈的位置，越靠近罐體內(nèi)側(cè)越好，方便CIP的清洗與SIP的消毒。In-gold接口如圖8所示。

圖8 In-gol d接口示意圖

7 結(jié)語

配液罐是液體制藥項(xiàng)目中的關(guān)鍵設(shè)備，其質(zhì)量是否達(dá)標(biāo)，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)效益。通過以上措施的改進(jìn)，設(shè)備的可靠性、可重復(fù)性在眾多用戶中得到了驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了較好的經(jīng)濟(jì)效益。

[1]美國機(jī)械工程師協(xié)會.生物工藝裝備[Z]，2014：31-39，52-57.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南：廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：52-55.

[3]王巍，楊迎春.醫(yī)藥配液罐系統(tǒng)的設(shè)計及使用[J].醫(yī)藥衛(wèi)生裝備，2012，33（4）：45-48.