關于中藥軟膠囊的生產工藝、設備和囊殼材料的進展研究

盧鵬偉 李光勇 伍善根

（1.河南醫(yī)藥技師學院，河南開封475003；2.上海天祥·健臺制藥機械有限公司，上海200040）

0 引言

軟膠囊劑系指將一定量的藥物、藥材提取物加適宜的輔料密封于球形或橢圓形等形狀的軟質囊材中制成的劑型，可采用滴制法或壓制法制備。與其他劑型相比，其具有生物利用度高、含量準確、均勻性好、可掩蓋藥物自身的不良氣味、提高藥物穩(wěn)定性、外形美觀等優(yōu)點。其中，軟膠囊的囊材是用明膠、甘油或適宜的藥用材料制成。

軟膠囊是繼片劑、注射劑后新發(fā)展出來的劑型。約在18世紀30年代，法國藥劑師Mothesh和DuBlanc發(fā)明了軟膠囊劑型。到19世紀，軟膠囊的制備與技術被正式提出，即平模式軟膠囊機的發(fā)明與應用。1933年，RobertP.Scherer發(fā)明了滾模式全自動軟膠囊機。我國軟膠囊制備的發(fā)源地則在上海。

隨著技術的進步，中藥軟膠囊劑型有了快速的發(fā)展。軟膠囊的內容物可為藥物溶液和混懸液等，與傳統(tǒng)的中藥丸劑等劑型相比，具有生物利用度高、發(fā)揮療效快等優(yōu)點。而中藥提取分離技術的進步，也大大促進了中藥軟膠囊品種的出現(xiàn)。部分傳統(tǒng)的中成藥，如藿香正氣丸等，現(xiàn)在已改成藿香正氣軟膠囊，受到了患者和醫(yī)生的歡迎。

本文將對中藥軟膠囊的整個生產工藝、生產設備及囊殼材料的發(fā)展做一概述。

1 生產工藝和生產設備

軟膠囊的生產工藝流程如圖1所示。

圖1 軟膠囊的生產工藝流程

根據2010版GMP中空氣潔凈度的要求，軟膠囊劑型的中藥生產區(qū)應處于D級潔凈區(qū)，包括配料、溶膠、壓丸、定形、洗丸、干燥、內包裝（分裝）等主要生產工序。而后的外包裝設于一般生產區(qū)。

1.1 內容物的配制（配料）

根據內容物的性質不同，軟膠囊的制備工藝和設備稍有不同。如果內容物為溶液，即藥物可以很好地溶解于溶劑（一般為油性），只需按照事先實驗好的生產處方準確稱量原輔料，在配液罐內溶解即可，必要時可以加熱，使溶解速度加快。如果內容物為混懸液時，需要將藥材或其他成分與處方中的液體輔料（如純化水等）用膠體磨磨均勻，根據其性質來決定膠磨的工藝條件（如膠磨速度、時間和次數等）。混懸液需要在配制時加入一定量的助懸劑，保證混懸液在一定時間內（如48～72h）不得出現(xiàn)分層現(xiàn)象，否則影響藥品的均勻性。另外，在生產過程中還要注意保溫，以保證內容物的均勻程度。

中藥軟膠囊多以中藥的提取物與溶劑或其他輔料混合均勻，制成溶液或混懸液內容物。近年的部分軟膠囊工藝研究主要集中在內容物和溶劑（或分散劑等的處方研究上。如梁慧慧[1]等采用正交試驗L9（34）法，以內容物沉降體積比和黏度等為考察指標，確定銀翹解毒軟膠囊處方及制備工藝。結果以大豆油為稀釋劑，藥材提取物粉末過120目篩，加入5%蜂蠟、3%聚山梨酯-80制得的內容物混懸液最為穩(wěn)定。

內容物配制的設備主要是配液罐。配液罐（圖2）的雙葉攪拌槳由X系列擺線針輪減速機驅動，罐體拋光處理?；鞈乙号渲茣r需要使用膠體磨（圖3）。

圖2 配液罐

圖3 膠體磨

1.2 膠液的配制（溶膠）

膠液的配制，俗稱化膠，是保證軟膠囊劑質量的關鍵步驟。膠液一般由明膠、甘油和水等組成。其中，明膠為主要成分，直接影響到膠液的質量。2010版中國藥典中規(guī)定，明膠為動物的皮、骨、腱與韌帶中的膠原蛋白經適度水解（酸法、堿法、酸堿混合法或酶法）后純化得到的制品，或為上述不同明膠制品的混合物。明膠的質量好壞主要在于控制膠凍濃度、酸堿度、透光率、電導率、微生物限度等指標[2]。

軟膠囊主要的外觀特征是可塑性強、彈性大，并取決于其囊材組成，即膠、增塑劑和水三者的比例。軟膠囊的用膠基本上以明膠為主，增塑劑以甘油為代表，水則以去離子水或純水以上為好。

軟膠囊的軟硬度與干明膠、增塑劑之間的重量比例直接有關。若甘油:明膠=25:100時，得到的干燥后的產品（14%含水量）非常硬，甚至于比硬膠囊還堅硬厚實得多；若甘油:明膠=60:100時，得到的干燥后的產品（14%含水量）非常軟，但有形，而且綿軟而富有彈性，甚至用手指即可撕開軟膠囊。

軟膠囊的成丸質量也跟干明膠與水的重量比例密切相關。水分太少，則膠太黏稠，膠帶難以攤鋪成型，制丸速度慢而不正常；水分太多，則膠帶也難以形成或缺乏黏彈性，凝凍能力差，制丸同樣速度慢而不正常，產品外形差且漏口，生產出不粘合丸及異形丸較多。

一般投料比例都是水:明膠=1:1，但是不同工藝（溫度時間等）和不同溶膠設備，甚至于不同產品（如透明與遮光型產品等），也必須相應作出配方與工藝的對應同步調整。研究膠液處方[3]得出，明膠和水的比例多以1:1為宜，可適當稍作調整。同時，根據要求可加入二氧化鈦作為遮光劑等其他輔料。

溶膠設備（圖4）主要由化膠罐等組成。除化膠罐外，化膠時要求采用水浴式加熱，提供90～100℃的熱源，才能保證膠液黏度。因此，需要同時配備盤管式熱水器。在化膠工序中，為抽真空時冷凝化膠罐內的膠液氣泡、水蒸氣，需同時配備盤管式冷凝器，該設備對真空泵有一定的保護作用。

圖4 溶膠設備

1.3 壓制（壓丸）

軟膠囊壓制的過程是容易出現(xiàn)各種質量問題的重要環(huán)節(jié)。軟膠囊主機如圖5、圖6所示。

圖5 RGY2×15F軟膠囊主機

圖6 RGY10×25S軟膠囊主機

壓丸的工作原理：由主機兩側的膠皮輪和明膠盒共同制備的膠皮相對進入滾模夾縫處，藥液通過供料泵經導管注入楔形噴體內，借助供料的壓力將藥液及膠皮壓入兩個滾模的凹槽中，由于滾模的連續(xù)轉動，使凹槽內兩條膠皮呈兩個半球形，將藥液包封于膠膜內，剩余的膠皮被切斷分離。滾模式軟膠囊機的工作原理示意及軟膠囊模具分別如圖7、圖8所示。

圖7 滾模式軟膠囊機的工作原理示意

圖8 軟膠囊模具

壓制前，要先對設備的相關部件進行清理和檢查，保證藥液的暢通及密封膠墊的完好性。壓制時，應注意調整注料的時間，防止注料中出現(xiàn)因泄漏而使膠囊內容物的裝量減少問題。壓制過程中，還應注意膠皮溫度的控制。溫度過高易出現(xiàn)泄漏，過低則會導致膠皮的粘合效果差。一般控制噴體的溫度為45～50℃，膠盒的溫度為55～60℃。如果兩片膠皮的厚度不一致，則會造成壓制過程中出現(xiàn)畸形丸粒。因此，應控制膠皮的厚度，一般為0.7～0.8mm。內容物裝量不均勻也是壓制過程中容易出現(xiàn)的問題，常見的原因有兩個：一是膠囊中有氣泡，這是由于噴體堵塞、注料時間不準確、膠皮合縫不嚴或料泵中膠墊密封不好所引起的；二是產生過大或過小的膠粒，多為噴體堵塞造成。

壓制過程中會產生可觀的網膠（圖9），網膠的回收自身利用，是行之有效的企業(yè)經濟之道。網膠回收設備為網膠粉碎機（圖10）。網膠的回收工藝研究報道較少，有待進一步深化提高工藝水平。

圖9 網膠

圖10 網膠粉碎機

1.4 洗丸

軟膠囊的生產中需要使用石蠟油，而油會對膠囊的質量產生負面影響，因此需要對成型的膠囊進行清洗。傳統(tǒng)的工藝，即目前普遍使用的是用酒精、乙醚有機溶劑清洗膠囊，將粘在膠囊表面的石蠟油洗掉。但是，經過溶劑浸泡清洗的膠囊會殘留有溶劑，對膠囊造成污染。

膠皮本身具有天然張力，經過溶劑的浸泡清洗后，會使膠皮失去這種張力，膠皮發(fā)干發(fā)脆，導致膠囊產品的保質期大大縮短。經過溶劑清洗，膠囊之間還會發(fā)生粘連。同時，對有機溶劑的清洗操作房間也提出了防爆要求，在生產中需要注意勞動保護。溶劑清洗工藝帶來的問題是目前很多軟膠囊設備生產廠商遇到的一個技術難關，也是制藥企業(yè)進行各種認證過程中存在的一個很大的隱患。

國外的軟膠囊機生產廠家推出了免溶劑清洗系統(tǒng)（SolventFreeSystem）這項先進的技術。該項技術目前世界上只有少數公司掌握并使用，采用這種技術的設備生產的軟膠囊無需使用溶劑清洗，很好地解決了用酒精等溶劑清洗所造成的諸多問題，這項技術據稱是軟膠囊發(fā)展史上一次革命性的進步[4]。國外的知名廠商，如韓國的SKY公司生產的軟膠囊設備（圖11）、意大利法瑪膠公司（PHARMAGEL）公司生產的軟膠囊設備（圖12）、國內的北京長征天民藥機公司也采用了該系統(tǒng)。

圖11 韓國SKY公司生產的SS-99軟膠囊設備主機（含8節(jié)干燥轉籠）

圖12 意大利法瑪膠PharmagelGK39軟膠囊機

1.5 干燥

干燥是影響軟膠囊質量的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)國內軟膠囊的干燥多為兩種形式，一是烘盤式，另一種是轉籠式。

烘盤式干燥機（圖13）的優(yōu)點為占地面積較小，缺點是干燥時間較長，需要人工多次翻盤，以保證干燥的效果。傳統(tǒng)的烘盤干燥方式，將定型后的軟膠囊置于托盤車上，放入晾丸間內晾干至成品。晾丸間采用水平層流送風，溫度控制在30～35℃，濕度控制在25%以下，每個托盤放置軟膠囊不超過兩層，前2h內翻丸4～5次，可保證軟膠囊丸型好、外觀好，晾干時間在12～16h可完全干燥。

圖13 烘盤式干燥機

轉籠式的干燥，應注意室內濕度和時間的控制。干燥過程中，影響因素主要是室內的濕度。如室內濕度達到60%，則軟膠囊干燥非常困難。時間也是重要因素，時間過短則膠囊的定型狀態(tài)不好，容易因擠壓而發(fā)生變形；而時間過長則會使膠皮過硬。一般比較適宜的干燥時間為16～24h。干燥設備如圖14所示。

圖14 軟膠囊干燥設備

2 軟膠囊囊材

軟膠囊的囊材主要是明膠。明膠（Gelatin）是膠原溫和斷裂的產物，其膠原是一種纖維蛋白。明膠具有熱可逆性，能夠在較低溫度下發(fā)生可逆的凝膠化轉變，室溫下能迅速形成柔軟有彈性的軟膠囊，且具有很好的機械強度，35℃以上則熔化。

藥用明膠存在一些難以克服的缺點。Hugen[5]等報道Saquinavir軟膠囊要比預想中的崩解度低，尤其是飽食過高脂肪的食物。Marvin[6]等報道了明膠的交聯(lián)度對崩解有很大影響，明膠交聯(lián)后，硬膠囊和軟膠囊的溶出度均下降。

隨著軟膠囊劑型的發(fā)展，以及質量標準的提高，明膠作為囊材的缺點日益突出。主要表現(xiàn)為：（1）作為動物源制劑，它存在傳播瘋牛?。˙SE）的風險，且不能被一些特殊文化者（猶太人、清真穆斯林）或素食主義者接受。（2）不能用于親水性或易吸濕藥物（特別是中藥）的包裹。對親水性或易吸濕藥物，膠囊殼會因失水而變脆，造成膠囊裂開和滲油。（3）明膠會與某些物質發(fā)生交聯(lián)作用，如醛、多酚、還原糖、多電荷陽離子、電解質、陽離子或陰離子聚合物等，從而使膠囊機械性能或者生物功能發(fā)生變化。（4）明膠不僅可以被蛋白酶裂解和強酸水解，還會因強堿而引起變性。因此，填充液體藥物時，pH應控制在4.5～7.5。（5）對薄膜包衣材料的粘合性很差，需要先涂覆特殊的打底衣，儲存性較差。明膠軟膠囊含有較高水分，長期存放時水分會從膠囊殼蒸發(fā)而導致膠囊變脆。

與明膠膠囊相比，羥甲基丙基纖維素（HPMC）膠囊具備很多技術優(yōu)勢：（1）低含水量，適合吸濕性強和對水分敏感藥物或功能食品的充填；（2）適用性廣，無交聯(lián)，無相互作用，穩(wěn)定性高；（3）儲存條件要求低；（4）具有良好的包衣特性。但是，HPMC為半合成產品，并非全天然，因此在食用安全性上亟待進一步的研究。

英國Bioprogress工業(yè)公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新膠皮，用水溶性可生物降解的羥甲基纖維素制成，命名為“X膠”[7]。實驗結果表明，利用X膠加工的軟膠囊制劑外膜具有高彈性和堅韌性。另外，X膠可任意添加藻酸酯、PVA或其他成分，以便改變軟膠囊外膜的物理性能（如加工成水溶性、冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而這一點恰恰是傳統(tǒng)明膠所無法比擬的優(yōu)點。

范友靈[8]等研制了一種復配天然植物膠，由瓜耳膠、卡拉膠、黃原膠組成，制成軟膠囊囊殼膠液，由此制備的軟膠囊可以用于裝填易吸濕的藥物，在儲存期間的崩解時限不會明顯延長。另外，還有一些明膠替代材料被開發(fā)，如?；髂z、角叉膠、瓜耳豆膠、半合成高分子聚合物、人工合成的乙烯酯聚二醇接枝共聚物等[9-10]。

研究表明，淀粉囊殼在不同濕度條件下的含水量相對穩(wěn)定，即使在較高濕度條件下，膠囊依然能夠保持良好的外觀形狀、軟硬程度和適當的彈性狀態(tài)，沒有發(fā)黏現(xiàn)象。說明淀粉軟膠囊具有良好的阻隔性能，并且這種性能比較穩(wěn)定[11]。

魔芋葡甘聚糖經羧甲基化改性后，其溶解性、抗潮性、成膜性能等明顯改善，可用作空心膠囊的囊材[12]。

空心膠囊所用原料，還有甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、苯甲酸乙基纖維素（熱塑性）、硅橡膠、海藻酸鈉等。

國內的北京長征天民藥機高科技有限公司和國外積極合作，進行了植物膠作為軟膠囊材料的設備和材料的研究和開發(fā)工作[13]。目前，該項目還在積極探索研究階段，尚未見到其市場化應用推廣。

表1為一些主要的親水性高分子膠體，這類材料廣泛應用于食品工業(yè)領域，俗稱食品膠，一定條件下水化形成高度黏稠、潤滑的均相液或膠凍。按照來源分為動物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學改性膠，后4種中的部分凝膠可以替代明膠制備軟膠囊[14-15]。

表1 主要的親水性高分子膠體

在實際應用中，為獲得品質良好的非明膠軟膠囊，通常加入抗氧化劑、防腐劑、著色劑、香味劑、酸味劑、助凝劑和拋光劑等添加劑。這需要考慮囊殼材料之間的兼容性。

一段時期以來，個別的空心膠囊制造廠家唯利是圖，無視國家法規(guī)，置廣大消費者的健康安全于不顧，將藍礬皮明膠作為空心膠囊的原料，甚者個別明膠制造廠從國外進口皮革邊角料等洋垃圾作為食用或藥用明膠的原料。這些不法商家的行為嚴重擾亂了食用明膠、藥用明膠及空心膠囊的市場。人們對明膠的可信性降低，轉而尋找非明膠空心膠囊。尤其是近年來的毒明膠事件的發(fā)生，使人們對明膠制成的膠囊類制劑的不信任感大大加強。因此，對非明膠囊材的應用也給予了很大的希望。

3 結語

軟膠囊與其他劑型相比，其具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀等特點，是一種很有發(fā)展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩(wěn)定性、生物利用度及基礎性研究幾乎空白。國內“軟膠囊熱”的興起，在制備理論、制劑技術、制造機械等方面都有待研究和發(fā)展，這對改善我國軟膠囊品種少（僅占世界量的1%）、產量低（占世界量的6%）的現(xiàn)狀，以及對軟膠囊多劑型開發(fā)和質量提高均有積極意義。

隨著軟膠囊劑型的發(fā)展，勢必會帶來更多中藥軟膠囊劑型品種的產品出現(xiàn)。中藥軟膠囊的內容物的處方組成因品種的不同，需要進一步的優(yōu)化研究，滿足產品質量需求。

目前，世界上僅有美國、日本、意大利和韓國等少數國家在非明膠軟膠囊的研究應用上取得了一定成果，還有待進一步深入的研究和開發(fā)。其中，開發(fā)替代明膠的囊殼材料是關鍵，淀粉類和卡拉膠類食用膠等植物膠具有較好的研究價值和開發(fā)前景。

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