美國FDA混合均勻性取樣和評價指南對我國制藥混合設(shè)備及工藝驗(yàn)證的意義

趙雙春 趙紅菊

（遼寧省藥品認(rèn)證中心，遼寧沈陽110003）

0 引言

混合設(shè)備在制藥行業(yè)中起著重要的作用，很大一部分劑型的生產(chǎn)如片劑、膠囊劑等對混合設(shè)備的依賴程度越來越高，其是所生產(chǎn)的產(chǎn)品能否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要因素之一。我國新修訂GMP第139條規(guī)定：“企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)?！?/p>

2003年美國FDA發(fā)布了《Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》（《混合均勻性取樣和評價指南》），其中對混合設(shè)備驗(yàn)證的內(nèi)容，如取樣和評價標(biāo)準(zhǔn)對我國制藥行業(yè)開展實(shí)施混合設(shè)備及工藝驗(yàn)證有較好的指導(dǎo)意義。

1 目前我國混合設(shè)備及驗(yàn)證方面存在的問題

1.1 企業(yè)設(shè)備驗(yàn)證意識淡薄

目前，我國國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)大多為中小企業(yè)，盡管我國新修訂GMP已實(shí)施多年，但這些企業(yè)在技術(shù)力量、人力資源與資金投入方面都存在很大問題，對GMP相關(guān)內(nèi)容的理解程度不夠，對設(shè)備驗(yàn)證相關(guān)的實(shí)施工作還停留在初級階段，甚至不少企業(yè)仍將驗(yàn)證作為形式化的東西，日常形成的驗(yàn)證文件僅是為了應(yīng)付認(rèn)證檢查或日常監(jiān)管，并沒有將驗(yàn)證工作真正納入到企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理體系中。

1.2 混合設(shè)備種類較多

目前，制藥行業(yè)中的混合設(shè)備種類較多，一般來說主流的混合設(shè)備分為3大類，即容器旋轉(zhuǎn)型、容器固定型和復(fù)合型。

容器旋轉(zhuǎn)型種類多樣，如方形、Y型、倒錐形等，這類混合容器依據(jù)擴(kuò)散原理進(jìn)行運(yùn)作，用于混合自由流動或顆粒狀的物料。此類混合機(jī)在中軸上進(jìn)行轉(zhuǎn)動，物料以連續(xù)轉(zhuǎn)動的方式進(jìn)行流動。

容器固定型混合機(jī)主要依賴于刀片/槳葉在物料底床的運(yùn)動。制藥行業(yè)中的2種主要應(yīng)用是緞帶式（攪拌槽式）混合機(jī)和錐形混合機(jī)。其中，緞帶式混合機(jī)在半球狀容器內(nèi)有單個或多個螺旋形葉片旋轉(zhuǎn)，在混合空間內(nèi)有形成死角的可能。

復(fù)合型混合機(jī)是在容器旋轉(zhuǎn)型基礎(chǔ)上增設(shè)攪拌物料的裝置，在制藥工業(yè)生產(chǎn)中常有一維運(yùn)動混合、二維運(yùn)動混合、內(nèi)裝攪拌葉片的V型混合、雙重圓錐混合以及球形混合等。

混合設(shè)備種類的繁多給開展混合工藝驗(yàn)證工作造成一定的難度，即企業(yè)需要針對不同種類的混合設(shè)備判斷取樣的時間、位置、取樣量等相關(guān)參數(shù)。

1.3 國內(nèi)目前無統(tǒng)一的取樣和評價指南

由于混合設(shè)備的種類較多。因此，國內(nèi)尚無關(guān)于混合操作統(tǒng)一的取樣和評價指南，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫的《藥品GMP指南·口服固體制劑》實(shí)施指導(dǎo)提及混合應(yīng)具有代表性，針對可能發(fā)生的死角位置進(jìn)行取樣分析，建議混合均一度控制在85%～115%或更嚴(yán)格的工藝指標(biāo)，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不高于7.8%，對一般的固體制劑應(yīng)至少在上、中、下3個水平位置進(jìn)行多點(diǎn)取樣，每個點(diǎn)取樣量相對適中。該指南提出了總體建議，但未對混合設(shè)備進(jìn)行具體分類研究。因此，目前我國大多數(shù)企業(yè)針對混合設(shè)備的驗(yàn)證確認(rèn)仍處于摸索狀態(tài)。

2 FDA《混合均勻性取樣和評價指南》研究結(jié)果

2.1 指南總體概況

美國FDA所屬CDER辦公室于2003年10月發(fā)布了該指南，其是為了幫助指導(dǎo)制藥企業(yè)滿足21CFR211.110對于混合均勻度的相關(guān)要求，指南描述了取樣評估的操作步驟，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)應(yīng)結(jié)合劑型成型過程中的檢驗(yàn)結(jié)果建立控制標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)對最終結(jié)果的評價。指南整體體現(xiàn)了FDA對于混合均勻度的觀點(diǎn)，但并非強(qiáng)制要求企業(yè)實(shí)施。

2.2 具體驗(yàn)證過程

2.2.1 混合設(shè)備取樣及評估標(biāo)準(zhǔn)

天上的云靜靜地停那兒了。我摟著她，說：“呦呦姐，我想我們都瘋了?！眲e呦呦說：“人活著，就要瘋幾回，不然活著有什么勁呢？”

2.2.1.1 混合設(shè)備取樣

對于容器旋轉(zhuǎn)型混合設(shè)備應(yīng)在設(shè)備內(nèi)部確認(rèn)出至少10個取樣點(diǎn)，取樣點(diǎn)的位置應(yīng)能代表潛在的不均勻區(qū)域，如V型混合機(jī)、雙錐混合機(jī)。樣品需要至少從沿混合設(shè)備軸線2個深度層面進(jìn)行取樣。

對于容器固定型混合設(shè)備如槽型混合機(jī)應(yīng)在設(shè)備內(nèi)部確認(rèn)出至少20個取樣點(diǎn)，取樣點(diǎn)的位置應(yīng)盡可能從容器死角處和放料口處布置。

以上2種設(shè)備每個取樣點(diǎn)重復(fù)取3份樣品。

2.2.1.2 混合設(shè)備可接受標(biāo)準(zhǔn)

對每一個取樣點(diǎn)的一份樣品進(jìn)行含量測定；所有結(jié)果的RSD≤5.0%；每個點(diǎn)的值應(yīng)在平均結(jié)果的±10%范圍內(nèi)。

如果樣品的檢驗(yàn)結(jié)果滿足以上要求，則轉(zhuǎn)入成型設(shè)備取樣及評價；如果樣品的檢驗(yàn)結(jié)果未能滿足以上接受標(biāo)準(zhǔn)，則轉(zhuǎn)入調(diào)查程序：測定每個取樣點(diǎn)的第2份和第3份樣品含量，調(diào)查初始失敗的原因，如果確定是不均一的，說明整個混合工藝失敗，需要重新摸索新的方法；如果找到第1份樣品含量測定失敗的原因，則轉(zhuǎn)入成型設(shè)備的均勻度調(diào)查程序中。

成型過程即膠囊填充或壓片過程，F(xiàn)DA認(rèn)為混合均勻度的評價應(yīng)將混合設(shè)備和填充設(shè)備（壓片設(shè)備）的均一性相結(jié)合來進(jìn)行。

2.2.2.1 成型設(shè)備取樣

取樣過程應(yīng)考慮到設(shè)備故障、填充或壓片起始及結(jié)束點(diǎn)。設(shè)立至少20個取樣點(diǎn)，每個取樣點(diǎn)重復(fù)取樣7次。測定每個取樣點(diǎn)中的3個樣品。

2.2.2.2 成型設(shè)備可接受標(biāo)準(zhǔn)

對每個取樣點(diǎn)中的3個樣品量進(jìn)行檢測，RSD≤4.0%；每個取樣點(diǎn)的平均值介于90%～110%；每個樣品單獨(dú)結(jié)果應(yīng)介于75%～125%。

當(dāng)無法滿足以上可接受標(biāo)準(zhǔn)，則需要啟動調(diào)查程序：對20個取樣點(diǎn)的所有取樣樣品進(jìn)行含量測定（N≥140），這140個結(jié)果的RSD≤6.0%；每個取樣點(diǎn)的平均值在90%～110%；所有樣品單個值在75%～125%。

2.2.3 最終結(jié)果評價

結(jié)合以上2個程序的取樣及評估，最終的混合驗(yàn)證評價結(jié)果如圖1所示。

圖1 混合驗(yàn)證評價結(jié)果

3 對我國制藥行業(yè)開展設(shè)備驗(yàn)證的意義

3.1 對藥品生產(chǎn)企業(yè)的意義

藥品生產(chǎn)企業(yè)是實(shí)施設(shè)備驗(yàn)證的主體，對所生產(chǎn)的產(chǎn)品負(fù)有最終質(zhì)量責(zé)任。目前存在的問題是我國中小企業(yè)內(nèi)既懂制藥又懂設(shè)備的高端人才相對匱乏，也無相關(guān)的指導(dǎo)原則對混合工藝如何開展驗(yàn)證進(jìn)行詳細(xì)說明。因此，每個企業(yè)對混合工藝的理解程度不一致，造成目前企業(yè)內(nèi)部驗(yàn)證程序、關(guān)鍵參數(shù)，如取樣位置、取樣數(shù)量、取樣時間、可接受標(biāo)準(zhǔn)等五花八門，個別企業(yè)甚至直接照搬照抄其他公司的相關(guān)制度和文件，造成與本企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備和工藝相脫節(jié)。FDA的指南為我們提供了開展混合工藝驗(yàn)證的邏輯思維和相關(guān)的參數(shù)，可為完善企業(yè)內(nèi)部驗(yàn)證規(guī)程、切實(shí)開展混合工藝驗(yàn)證提供參考。

3.2 對設(shè)備制造商的意義

制藥生產(chǎn)企業(yè)要對設(shè)備進(jìn)行有效而規(guī)范的驗(yàn)證，必須對混合設(shè)備的類型、材質(zhì)、性能等情況有非常完備的了解，但基于我國國情，為符合新修訂GMP對于設(shè)備驗(yàn)證的相關(guān)要求，不少中小企業(yè)已依托設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合開展設(shè)備驗(yàn)證工作?！吨扑帣C(jī)械（設(shè)備）驗(yàn)證導(dǎo)則》中明確規(guī)定：“制造方在制藥機(jī)械交付使用前應(yīng)完成制藥機(jī)械新產(chǎn)品的設(shè)計(jì)確認(rèn)和文件化工作。設(shè)備到使用方后，制藥機(jī)械的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)由使用方完成，必要時可由雙方協(xié)議共同完成?！币虼耍O(shè)備制造商在某種程度上應(yīng)掌握相關(guān)設(shè)備的驗(yàn)證操作過程，以便協(xié)助并指導(dǎo)制藥生產(chǎn)企業(yè)開展設(shè)備驗(yàn)證工作。

3.3 對政府監(jiān)管部門的意義

藥監(jiān)部門承擔(dān)著加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)督、守護(hù)公眾用藥健康的責(zé)任，從國家層面到地方層面都會對制藥企業(yè)開展認(rèn)證檢查、跟蹤檢查以及日常監(jiān)督等相關(guān)的監(jiān)管職責(zé)，為能夠有效開展監(jiān)督并指導(dǎo)企業(yè)生產(chǎn)藥品，監(jiān)管部門也需要了解涉及藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的相關(guān)要求和標(biāo)準(zhǔn)。

因此，F(xiàn)DA指南也為我國藥監(jiān)部門如何指導(dǎo)企業(yè)開展混合驗(yàn)證提供了參考。