胰腺癌術(shù)后預防性肝動脈灌注化療的臨床研究

姚利琴 唐成武 馮文明 鮑鷹 鄭銀元

[摘要] 目的 探討預防性肝動脈灌注化療（HAIC）對胰腺癌術(shù)后生存率的影響。 方法 選擇106例胰腺癌術(shù)后患者按隨機原則分為HAIC組（52例）和對照組（54例），兩組的性別、年齡、腫瘤部位、TNM分期等差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者在術(shù)后3周開始化療，方案均為：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他濱800 mg/m2（d1+d8）， HAIC組行2次肝動脈灌注化療續(xù)貫4次靜脈化療，對照組行6次靜脈化療。觀察比較兩組肝內(nèi)復發(fā)發(fā)生率、無病生存率、總生存率及安全性。 結(jié)果 HAIC組和對照組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率分別為80.77% 和55.56%（P=0.0014）；總生存率分別為23.08 %和14.81%（P=0.0473）。兩組患者毒副反應無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 對胰腺癌患者術(shù)后肝動脈灌注化療可顯著降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生，延長患者生存期，且安全性好。

[關(guān)鍵詞] 胰腺癌；肝動脈灌注化療；肝內(nèi)復發(fā)；轉(zhuǎn)移

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）03-0077-03

胰腺癌是惡性度最高的實體腫瘤之一，是世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡的重要因素[1，2]，如未經(jīng)積極治療其5年生存率不足5%[3]。手術(shù)切除是唯一有效的治療手段，然而即使是接受根治性切除，患者5年生存率仍在7%～24%的范圍，這可能是由于胰腺癌術(shù)后常發(fā)生局部腫瘤復發(fā)、完全切除率低或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。雖然在術(shù)后進行輔助化療，但是效果仍不理想，且不良反應嚴重，因此需要對化療的方案及方法進行進一步探索[4]。本研究的目的是研究肝動脈灌注化療（HAIC）對胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移預防的作用和可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料

入組標準：①年齡≤75歲；②性別不限；③經(jīng)根治性手術(shù)及病理證實為胰腺癌；④肝功能Child 評分 A～B級；⑤未接受過其他抗腫瘤治療；⑥書面同意自愿參加本研究。排除標準：①對造影劑、化療藥過敏或有嚴重不良反應者；②有明顯心、腎、腦功能障礙者。

2005年8月～2010年8月我院收治的106例經(jīng)根治性手術(shù)及病理證實為胰腺癌的患者，在簽署知情同意書后按隨機原則分為兩組：HAIC組（術(shù)后肝動脈灌注化療，52例）和對照組（54例）。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方案

兩組患者在術(shù)后3周開始化療，方案均為：5-FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他濱800 mg/m2（d1+d8），HAIC組行2次肝動脈灌注化療續(xù)貫4次靜脈化療，對照組行6次靜脈化療，每4周行化療1次。

HAIC方法：采用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管，將導管送至肝固有動脈或左右肝動脈后進行造影檢查，明確后固定導管，在皮下預留化療泵，經(jīng)化療泵給藥。

1.3 復查與隨訪

術(shù)后1年內(nèi)每個月隨訪一次，1年以后每3個月隨訪一次。常規(guī)復查血清AFP、肝臟超聲和胸部X線檢查，若常規(guī)檢查懷疑有復發(fā)，則進一步行增強CT、磁共振成像（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）或穿刺活檢確認是否有復發(fā)。HAIC組每周期治療前后查肝功能、腎功能、心電圖， 并對患者行毒副反應評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有資料應用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；毒副反應的等級資料（有序分類變量）采用Ridit分析；用Kaplan-Meier法統(tǒng)計兩組無瘤生存率、無肝轉(zhuǎn)移生存率及總生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組無瘤生存率的比較

至研究截止對照組46 例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，HAIC組43例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。對照組與HAIC組的風險比是 1.0261（95%CI：0.6772～1.5549）。HAIC組3年無瘤生存率為11.54%，與對照組 11.11%相比無明顯差異（χ2=0.01600，P=0.8994）。見封三圖5。

2.2 兩組總生存率的比較

至研究截止對照組46 例患者死亡，HAIC組40例患者死亡，對照組與HAIC組的風險比是1.4982（95%CI：0.9781～2.2948），兩組的3年總生存率分別為14.81%和 23.08%，HAIC組明顯高于對照組（χ2=3.9357，P=0.0473）。見封三圖6。

2.3 兩組無肝轉(zhuǎn)移生存率的比較

至研究截止對照組24例患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，HAIC組10例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。兩組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率分別為55.56%和80.77%，HAIC組明顯高于對照組（χ2=10.2506，P=0.0014）。見封三圖7。

2.4 兩組毒副反應比較

兩組均無4級毒副反應及化療致死病例發(fā)生。兩組在肢體感覺異常、中性粒細胞減少、血小板減少、 貧血、惡心嘔吐、腹瀉、肝臟毒性、口腔潰瘍及皮膚潰瘍等方面無明顯差異（P>0.05）。見表2。

表 2 兩組毒副反應比較

3討論

胰腺癌是一種致死率極高的疾病，其5年生存率不足5%[3]，目前手術(shù)仍是唯一的根治性治療手段。因此，為了改善胰腺癌患者的預后，我們通常會施行根治性胰十二指腸切除術(shù)，甚至進行擴大的淋巴結(jié)清掃[5，6]。然而術(shù)后復發(fā)率仍居高不下，即使R0切除患者也是如此。肝轉(zhuǎn)移是胰腺癌根治術(shù)后治療失敗的主要原因，這可能是因為微小隱匿性肝轉(zhuǎn)移灶可能在手術(shù)時已經(jīng)形成，而目前的影像學檢查無法檢測[7]。肝動脈灌注化療（HAIC）是一個公認的治療和預防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的選擇[8]。一些研究表明，HAIC化療對不能切除的胰腺癌和術(shù)后出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移有治療作用，且在一定程度上有助于預防術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9， 10]。

根據(jù)吉西他濱的藥代動力學，當1000 mg/m2的吉西他濱給藥靜脈輸注30 min以上，平均最大血漿濃度在15 min時達到（21865±4165）ng/mL。有研究報道肝固有動脈流量大約330 mL/min[11]。當800 mg劑量的吉西他濱注入肝固有動脈在30 min內(nèi)，在肝臟局部血藥濃度30 min時達到約80 000 ng/mL。Vogl等[12]報道，HAIC過程中吉西他濱最大耐受劑量為1400 mg/m2。另一方面，用250 mg 5-FU在24 h內(nèi)通過微泵持續(xù)注入肝固有動脈，5-FU血藥濃度維持在0.5 μg/mL左右，其濃度等于30 mg/kg 的5-FU通過靜脈給藥的濃度[13]。據(jù)報道，當1000～1500 mg的5-FU在5 h內(nèi)通過肝動脈注入，最大血漿濃度可達到0.48 μg/mL，而無3級不良反應發(fā)生[14]。有研究證明，直徑在0.5～3 mm以上的肝臟腫瘤均有豐富的肝動脈血供[15-17]。因此，HAIC是一個有潛力的治療方法，因為從肝動脈注入的化療藥物通過首過效應可以達到較高的局部濃度和最小的全身毒性。在我們的研究中，HAIC聯(lián)合靜脈化療組的總生存率和無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯高于對照組。HAIC組肝內(nèi)復發(fā)的頻率顯著降低（P=0.0014）；然而，肝外轉(zhuǎn)移率并沒有出現(xiàn)明顯差異（P=0.8994），表明總生存率的改善得益于肝轉(zhuǎn)移的減少。

本研究發(fā)現(xiàn)HAIC可行而且并發(fā)癥少，無動脈造影相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。HAIC組的并發(fā)癥和毒性與對照組無明顯差異，雖然HAIC組患者出現(xiàn)更多的肝臟毒性，但兩組相比無統(tǒng)計學差異，而且大多數(shù)癥狀通過藥物支持治療后得到很好的控制和緩解?？傊琀AIC是預防胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的有效方法，能明顯改善患者的預后，而且操作簡單可行，并發(fā)癥低，適合臨床推廣應用。

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（收稿日期：2014-10-30）