小卒中/TIA 雙聯(lián)抗血小板治療后血漿CRP 水平的變化

程 麗，鐘 池，沈 月，邢國(guó)平，胡鳴一

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和輕型卒中具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高，但又易被忽視的特點(diǎn)。大量研究顯示，TIA 發(fā)生后繼發(fā)為卒中的發(fā)生率較高，2 d 內(nèi)進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5%，7 d 內(nèi)發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)8.0%～10.5%［1～4］。目前TIA 和輕型卒中的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化治療是使用阿司匹林，但阿司匹林的凈效益有限。眾多研究提示，早期TIA 和輕型卒中適宜氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(雙聯(lián))治療，可能比單獨(dú)使用阿司匹林治療獲得更多收益。另外，CHANCE研究［5］表明了雙聯(lián)抗血小板治療早期輕型卒中和(或)TIA 優(yōu)于單用阿司匹林治療。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗血小板治療的顯著收益主要體現(xiàn)在缺血性卒中發(fā)生后的最初幾天，與此時(shí)潛在的粥樣硬化斑塊最不穩(wěn)定，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高相關(guān)。但目前尚缺乏雙聯(lián)抗血小板藥物對(duì)小卒中/TIA 患者抗炎作用的研究。因此本研究比較了小卒中/TIA 患者早期雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)血漿C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平的變化，以期為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013 年3 月～2014 年7月濰坊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科以TIA 和24 h 內(nèi)發(fā)生的小梗死(NIHSS≤3 分)患者為研究對(duì)象，48h 內(nèi)完成頭部MR 檢查。(1)入選標(biāo)準(zhǔn):①TIA 患者:局灶性腦、視網(wǎng)膜缺血所致的發(fā)作性神經(jīng)功能缺損癥狀，并完成頭部磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)檢查以排除急性腦梗死［6，7］。②小卒中患者:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分(NIHSS)≤3 分的急性缺血性卒中作為小卒中的篩選指標(biāo)［8］。③48 h 內(nèi)完善顱腦相關(guān)檢查 顱腦磁共振 彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)或數(shù)字減影血管造影(digital subtract angiography，DSA)。④年齡:18～80歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①心房顫動(dòng)、瓣膜病及心力衰竭患者;②凝血功能障礙或目前正應(yīng)用抗凝藥物者;③肝腎功能異常患者;④既往出血性卒中病史者;⑤明確的手術(shù)及圍手術(shù)期因素所致卒中，靜脈竇血栓形成導(dǎo)致的淤滯性卒中患者;⑥腫瘤、自身免疫性疾病或者近期服用免疫調(diào)節(jié)作用藥物的患者。

1.2 研究方法 記錄所有患者的年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、既往病史，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、腰臀比(Waist -hip Ratio，WHR)。所有患者均于次日早晨空腹采取肘靜脈血，測(cè)定血糖、三酰甘油、總膽固醇、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC white blood cell count)、淋巴細(xì)胞百分比(LY% lymphocyte)、中性粒細(xì)胞百分比(GR%granulocyte)等。并于治療1 w 后空腹抽取靜脈血檢測(cè)CRP 水平。方法為散射速率比濁法，參考值:＜8 mg/L。實(shí)驗(yàn)組使用阿托伐他汀鈣20 mg、阿司匹林(德國(guó)拜耳公司生產(chǎn))100 mg，1 次/ d、氫氯吡格雷(商品名:波立維，法國(guó)賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司生產(chǎn))75 mg，1 次/d。對(duì)照組使用阿托伐他汀鈣20 mg、阿司匹林100 mg，1 次/d。兩組均常規(guī)控制血壓、血糖及其他對(duì)癥治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件包做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，兩樣本間均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P ＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組在年齡、性別、血脂、血糖、血壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表1)。

表1 2 組一般臨床資料的比較

表2 2 組患者治療前后CRP 水平的變化

3 討論

隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化，慢性病的患病率逐年上升。小卒中/TIA 雖然癥狀和體征輕微，但是若不及時(shí)規(guī)范治療可能引起卒中的再發(fā)，導(dǎo)致患者生活自理能力的減退，值得患者、醫(yī)生、社會(huì)的廣泛關(guān)注。

本研究顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療小卒中/TIA，能降低血漿CRP 水平，而單純阿司匹林治療不能降低CRP 水平。CRP 是人體肝臟中合成的一種典型的急性期反應(yīng)蛋白，涉及到炎癥過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥與巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子等的產(chǎn)生。補(bǔ)體的激活以及其他炎癥前介質(zhì)直接參與了腦卒中的許多病理過(guò)程［9］。EXPRESS 研究［10］發(fā)現(xiàn)盡早啟動(dòng)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板聚集可使90 d 卒中總的復(fù)發(fā)率下降80%左右，并降低了6 m 時(shí)的殘疾率;CHANCE 研究［5］證明了雙聯(lián)抗血小板治療早期輕型卒中和(或)TIA 優(yōu)于單阿司匹林治療。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗血小板治療的顯著收益主要體現(xiàn)在缺血性卒中發(fā)生后的最初幾天，與此時(shí)潛在的粥樣硬化斑塊最不穩(wěn)定，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高相關(guān);FASTER 試驗(yàn)［11］發(fā)現(xiàn)早期氯吡格雷加上阿司匹林聯(lián)合治療后，90 d 后卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度是0.7，急性期阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療對(duì)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和進(jìn)展性缺血性卒中比單用阿司匹林更有效。以上研究都是對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行對(duì)比分析，本研究觀察了小卒中/TIA 早期抗血小板治療時(shí)血漿CRP 水平的變化，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷不僅有抗小板作用，還有抗炎作用，說(shuō)明CRP 水平升高可能與腦卒中復(fù)發(fā)及不良預(yù)后相關(guān)。

國(guó)內(nèi)學(xué)者［12］最近研究表明，單獨(dú)使用氯吡格雷在急性腦梗死的臨床癥狀改善、神經(jīng)功能恢復(fù)、血液流變學(xué)指標(biāo)改善等方面均明顯優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林治療，氯吡格雷更具有療效強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)值得在臨床中推廣應(yīng)用。也有研究顯示阿司匹林100 mg 只具有抗血小板作用，無(wú)抗炎作用［13］。本研究中，對(duì)照組經(jīng)過(guò)1 w 治療后，血漿CRP 濃度，并無(wú)明顯變化，可見(jiàn)所用劑量阿司匹林并無(wú)抗炎作用。

相關(guān)研究顯示聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷雖然可增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但其亞組分析發(fā)現(xiàn)其出血風(fēng)險(xiǎn)的增加發(fā)生在聯(lián)合用藥3 m 之后，而入選時(shí)間＜1 w 的亞組有優(yōu)于＞1 m 亞組的趨勢(shì)［14］。綜上所述，雙聯(lián)抗血小板不推薦使用于缺血性卒一級(jí)預(yù)防，而在二級(jí)預(yù)防中，對(duì)于缺血性卒中或TIA 患者，如果其出血風(fēng)險(xiǎn)較小(例如小卒中)，早期而短時(shí)程的聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷有進(jìn)一步提高療效而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可能性，可有效減少卒中復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后，值得臨床研究推廣。

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