501例三陰乳腺癌患者預(yù)后生存因素分析*

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（050011） 洪 雷 魏素菊馬 靜 劉 巍 姜 達(dá) 劉鳳玲 王俊艷 張 帆

501例三陰乳腺癌患者預(yù)后生存因素分析*

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（050011） 洪 雷 魏素菊△馬 靜 劉 巍 姜 達(dá) 劉鳳玲 王俊艷 張 帆

目的分析影響三陰乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素，為三陰乳腺癌的治療提供理論依據(jù)。方法收集2005年1月-2010年12月經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的501例術(shù)后有完整隨訪(fǎng)資料的三陰乳腺癌患者的臨床資料并建立excel數(shù)據(jù)庫(kù)。以總生存時(shí)間作為反映預(yù)后的指標(biāo)，通過(guò)隨訪(fǎng)回顧性分析三陰乳腺癌的預(yù)后影響因素。結(jié)果單因素分析顯示淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期、脈管瘤栓對(duì)患者總生存率有影響（P＜0.05）。Cox多因素分析顯示淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小是影響三陰乳腺癌總生存率的獨(dú)立因素。結(jié)論多種因素可影響三陰乳腺癌患者的生存，其中淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小是影響三陰乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。

三陰乳腺癌 預(yù)后 淋巴結(jié)狀態(tài) 腫瘤大小

三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子2（HER-2）均無(wú)表達(dá)的乳腺癌。因其獨(dú)特的預(yù)后，近些年TNBC的預(yù)后影響因素成為很多學(xué)者的關(guān)注點(diǎn)。本研究應(yīng)用Cox模型對(duì)可能影響TNBC術(shù)后生存情況的各種因素進(jìn)行探討，以期為臨床醫(yī)師選擇合理治療方法提供參考。

資料與方法

1.資料搜集

收集501例2005年1月-2010年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的女性TNBC術(shù)后患者資料（表1）。ER、PR陰性指免疫組化染色陽(yáng)性細(xì)胞在10%以下；HER-2陰性指FISH檢測(cè)陰性或IHC檢測(cè)（-）-（＋）。

2.數(shù)據(jù)處理

篩選年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、病理類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、脈管瘤栓、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、是否行輔助化、放療11個(gè)可能影響預(yù)后的因素，對(duì)其進(jìn)行量化賦值。首先應(yīng)用單因素分析對(duì)各個(gè)預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行初步篩選，然后對(duì)單因素分析中提示對(duì)預(yù)后有影響的變量進(jìn)行多因素分析。

3.隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)采用門(mén)診或電話(huà)方式。隨訪(fǎng)時(shí)間從手術(shù)第1天計(jì)，至2011年10月31日?；颊咚劳?、失訪(fǎng)、或最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間為終點(diǎn)，研究結(jié)局定為因乳腺癌死亡。研究期間死于其它原因、失訪(fǎng)或隨訪(fǎng)截止仍生存者均記為截尾值。總生存時(shí)間（overall survival，OS）定為從術(shù)后第一天開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪(fǎng)時(shí)間；無(wú)病生存時(shí)間（disease free survival，DFS）定義為術(shù)后第l天至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。以O(shè)S作為反映預(yù)后的指標(biāo)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)描述及統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以P＜0.05定為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。用Kaplan-Meier法估計(jì)生存率，單因素分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-Rank檢驗(yàn)比較顯著性水平，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（逐步回歸法：backward）進(jìn)行，Cox分析中用到的分類(lèi)變量轉(zhuǎn)換了偽變量。

結(jié) 果

1.TNBC患者的生存情況

截止到2011年10月31日，501例TNBC患者中，死亡104例（20.8%），失訪(fǎng)41例（8.18%），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移117例（23.4%），1、3、5年總生存率分別為：96.2%、78.6%、64.9%。1、3、5年無(wú)病生存率分別為：90.7%、74.2%、62.4%。

2.預(yù)后單因素分析

將各可能影響預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行量化賦值后（表1），以總生存率作為反映預(yù)后的指標(biāo)，各因素按分組資料的Kaplan-Meier法估計(jì)總的生存率，應(yīng)用Log-Rank法檢驗(yàn)各組間的顯著性水平，結(jié)果顯示腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管瘤栓這4項(xiàng)因素對(duì)預(yù)后的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。

3.預(yù)后多因素分析

將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的4項(xiàng)因素應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，得出與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立因素：①腫瘤大小T，T分期越高，OS越低（P＝0.0001）；②淋巴結(jié)狀態(tài)N（有序分類(lèi)），N分期越高，OS越低（P＝0.0001）。（見(jiàn)表3）

表1 預(yù)后單因素分析結(jié)果

表3 預(yù)后多因素分析結(jié)果

討 論

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道：與非TNBC相比，TNBC均具有較低的OS及DFS［1-2］。本研究中5年OS及DFS分別為64.9%和62.4%，略低于文獻(xiàn)報(bào)道水平，一方面這可能與我們對(duì)TNBC重視不足有關(guān)，另一方面提示我們對(duì)TNBC的認(rèn)識(shí)還有很多不足。年齡小于35歲的乳腺癌患者中尤以三陰、Lum inal B及Her-2過(guò)表達(dá)者居多［3］，但小于35歲是否為T(mén)NBC的獨(dú)立預(yù)后因素，目前仍有分歧［4］。本研究中患者年齡大于50歲者居多，單因素分析顯示不同年齡組別中生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著年齡的增長(zhǎng)，5年生存率顯示出降低的趨勢(shì)。筆者考慮地域差異以及高齡者內(nèi)科合并癥增多很有可能會(huì)對(duì)總生存產(chǎn)生影響。

Lara-Medina等研究發(fā)現(xiàn)西班牙女性TNBC發(fā)病年齡早，未絕經(jīng)是導(dǎo)致預(yù)后差的獨(dú)立因素［5］，但國(guó)內(nèi)很多研究并不支持這一結(jié)論［6-7］。本研究中絕經(jīng)前與絕經(jīng)后患者比例相當(dāng)，絕經(jīng)前與絕經(jīng)后患者在死亡以及生存上并無(wú)明顯差異。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)研究較為一致，但筆者認(rèn)為絕經(jīng)的界定、地域以及城鄉(xiāng)差異等因素均有可能影響結(jié)果，這需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。

家族史是否為影響TNBC預(yù)后的獨(dú)立因素目前并無(wú)定論。文獻(xiàn)報(bào)道［8］，黎巴嫩女性TNBC患者約10%伴有家族史而非TNBC只有1%，與國(guó)內(nèi)林堅(jiān)等［6］統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相似。但羅湘等［7］則認(rèn)為家族史并不是影響TNBC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究中有乳腺癌家族史者占14.2%，但家族史對(duì)患者生存率并無(wú)明顯影響。

脈管瘤栓是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的步驟之一，也是反映腫瘤侵襲性的危險(xiǎn)因素之一。文獻(xiàn)顯示脈管瘤栓與TNBC預(yù)后相關(guān)，是預(yù)測(cè)TNBC患者預(yù)后的可靠因素［9］。本研究中脈管瘤栓陽(yáng)性者占27.5%，它對(duì)TNBC患者的生存具有顯著影響。

腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)為影響TNBC患者生存的重要因素［9］。Leonel F［10］等回顧性分析了1711例TNBC病人，結(jié)果表明TNBC患者的預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但是與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目無(wú)關(guān)。TNBC患者臨床分期較晚，以II-III期為主，而一般乳腺癌患者在確診時(shí)約有50%為I期，III-IV期患者僅占10%。本研究中腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者占38.5%，Ⅱ-Ⅲ期患者占69.1%，多因素分析提示腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)為影響TNBC預(yù)后的獨(dú)立因子。TNBC患者由于缺乏ER、PR及Her-2的表達(dá)，對(duì)內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療不敏感，目前尚缺乏有效的治療手段。研究顯示，放療或化療可改善部分TNBC患者OS及DFS［1，6，7］，但本研究結(jié)果并不支持放、化療是影響TNBC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子。

綜上，很多因素可影響及預(yù)測(cè)TNBC的預(yù)后，掌握這些預(yù)后影響因素可以更好的指導(dǎo)臨床治療。如何制定個(gè)體化方案，從基因和細(xì)胞水平降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，仍是今后進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

河北省衛(wèi)生廳指導(dǎo)項(xiàng)目（編號(hào)：20110487）

△通信作者：魏素菊，E-mail：weisuju＠126.com.