基于Markov模型的中國阿爾茨海默病患病趨勢預(yù)測*

山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室（030001） 孫倩倩 王曉成 孔盼盼 余紅梅

基于Markov模型的中國阿爾茨海默病患病趨勢預(yù)測*

山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室（030001） 孫倩倩 王曉成 孔盼盼 余紅梅△

目的估計(jì)2010年中國阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）的患病情況，預(yù)測之后20年中國AD患病數(shù)的發(fā)展趨勢，并評價(jià)不同干預(yù)方案對AD患病數(shù)的影響。方法基礎(chǔ)模型是一個離散時(shí)間多狀態(tài)Markov模型。人口估計(jì)等從國家統(tǒng)計(jì)局獲得。預(yù)測方案包括方案D（人口方案）、方案P（從2015年開始發(fā)病率減少25%）、方案T（從2015年開始疾病進(jìn)程減少25%）、方案C（兩種干預(yù)的綜合，即從2015年開始發(fā)病率和疾病進(jìn)程都減少25%）。結(jié)果模型估計(jì)2010年大約有662萬人患有AD，男性患者292萬（44.1%），女性患者370萬（55.9%）；疾病的早期階段373萬（56.3%），晚期階段289萬（43.7%）；患病率會隨著年齡的增長而增長。預(yù)測2030年的AD患病數(shù)：方案D可能增長為原來的2.42倍，方案P增長為1.85倍，方案T增長為2.54倍，方案C增長為1.94倍。結(jié)論2030年我國將有1603萬人患AD，開展積極的預(yù)防控制措施將有效降低AD患病數(shù)。

阿爾茨海默病 患病數(shù) 預(yù)測 Markov模型

隨著老齡化社會的到來，大量的醫(yī)療資源被需要照顧的阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）患者所利用。有效的干預(yù)措施可減少AD發(fā)病率和患病率，改善患者及其照顧者的生活質(zhì)量，減少專業(yè)保健和家庭保健等資源的利用。Brookmeyer等人通過一種定量的方法建立了一個發(fā)病率患病率模型來估計(jì)和預(yù)測AD的患病率［1］。研究基于一個數(shù)學(xué)模型，結(jié)合世界人口來預(yù)測AD的全球疾病負(fù)擔(dān)。該模型考慮了疾病的嚴(yán)重程度，用來預(yù)測AD的全球流行及評估干預(yù)措施的影響。本研究利用Brookmeyer方法，估計(jì)中國2010年AD的患病情況，并加入（或不加入）有效的干預(yù)來預(yù)測2015、2020、2025、2030年AD的患病情況。

資料與方法

1.資料來源和分析軟件

選擇按年齡和性別、遷移模式、15～49歲的生育模式等各方面數(shù)據(jù)較全的2000年人口普查數(shù)據(jù)，由國家統(tǒng)計(jì)局獲得，并獲得2000-2030年的預(yù)期壽命、遷移水平、生育水平以及出生性別比。通過軟件PADISINT得到中國未來分年齡分性別人口預(yù)測數(shù)，通過iFBAD網(wǎng)絡(luò)程序?qū)χ袊鳤D患病數(shù)進(jìn)行預(yù)測。

2.研究方法

（1）模型介紹［2］

基礎(chǔ)模型是一個多狀態(tài)時(shí)間離散Markov模型。該模型如圖1所示：個體可以從健康狀態(tài)進(jìn)展到疾病早期階段，然后到疾病晚期階段。個體在每一個階段都有一定的死亡危險(xiǎn)。AD早期階段的定義是依據(jù)現(xiàn)有的臨床癡呆診斷（記憶喪失，判斷力受損，日常行為能力下降如購物、家庭預(yù)算等），患者在家里有獨(dú)立生活的能力，不需要照顧等幫助。AD晚期階段的定義是需要24小時(shí)的監(jiān)護(hù)或起居照顧（如進(jìn)食、穿衣、上廁所），意味著需要居家照顧（或有這種需求）。

圖1中顯示了狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率。γt，y和γy分別為年齡t歲的健康人在y年進(jìn)展到疾病早期階段和從早期階段發(fā)展到晚期階段的轉(zhuǎn)移概率。y年t歲健康狀態(tài)、AD早期階段、AD晚期階段的死亡率分別為d0，t，y、d1，t，y和d2，t，y。

圖1 阿爾茨海默病進(jìn)展的多狀態(tài)模型［3］

一旦AD病人進(jìn)入晚期，該病的效應(yīng)即是通過一個附加常數(shù)k來增加其背景死亡率，而早期病人只受到背景死亡率的影響，即：

同時(shí)，通過乘法模型對Y年開始的延緩疾病發(fā)生的干預(yù)措施進(jìn)行效果評價(jià)：如果y＜Y，則γt，y＝γt；如果y≥Y，則γt，y＝θγt。其中θ為延緩疾病發(fā)生干預(yù)效果的相對危險(xiǎn)度，γt是缺乏任何干預(yù)措施的情況下AD年齡別發(fā)病率。同理，通過乘法模型對Y年開始的延緩疾病發(fā)展的干預(yù)措施進(jìn)行效果評價(jià)：如果y＜Y，則γy＝γ；如果y≥Y，則γy＝φγ。這里φ是延緩疾病發(fā)展干預(yù)效果的相對危險(xiǎn)度，γ是缺乏任何干預(yù)的情況下疾病從早期到晚期的進(jìn)展率。

（2）Pj，t，y概率表述

出生于y-t年在y年t歲處于健康狀態(tài)的概率是：

出生于y-t年在y年t歲處于AD早期階段的概率是：

出生于y-t年在y年t歲處于AD晚期階段的概率是：

P1，t，y和P2，t，y的表達(dá)基于以下考慮：疾病早期發(fā)生在t歲，個體在先前的i歲已經(jīng)發(fā)?。划?dāng)個體t歲時(shí)處于晚期階段，則疾病早期階段在i歲之前（i介于1和t之間），然后在年齡L歲發(fā)展到晚期階段（其中L介于i和t之間）。

（3）估計(jì)和預(yù)測患病率

在y年t歲處于AD早期階段的年齡別患病率是：

在y年t歲處于AD晚期階段的年齡別患病率是：

AD年齡別患病率可以通過公式（6）和公式（7）得到：

年齡別患病率結(jié)合人口預(yù)測可以獲得目前和未來AD病例數(shù)。Nt，y為在y年t歲預(yù)測的人口數(shù)，因此在y年t歲AD患病數(shù)即Nt，y*Rt，y。同理，AD早期和晚期患病數(shù)也可以通過Nt，y分別乘以公式（6）和公式（7）得到。

3.預(yù)測

通過iFBAD網(wǎng)絡(luò)程序?qū)χ袊鳤D患病數(shù)進(jìn)行預(yù)測。

（1）輸入變量

①預(yù)測人口數(shù)：通過軟件PADIS-INT估計(jì)中國2000-2030年分年齡分性別人口預(yù)測數(shù)。

②背景死亡率：通過獲得的2000-2030年分年齡分性別人口數(shù)來計(jì)算出當(dāng)年分年齡分性別的背景死亡率。

公式（9）意味著：60歲以后，AD的發(fā)病率大約每6年增加一倍。在這里，假設(shè)模型發(fā)病率不隨著年份而改變［4-6］。

④疾病進(jìn)程：老年癡呆聯(lián)合會建議利用臨床癡呆評定量表［7］，從輕度到重度疾病平均時(shí)間是6年。Jorm和Jolley［5］進(jìn)行的meta分析結(jié)果也表明，從疾病早期到晚期階段平均持續(xù)時(shí)間為6年。

⑤死亡風(fēng)險(xiǎn)：假設(shè)一旦AD進(jìn)展到晚期階段，使得背景死亡風(fēng)險(xiǎn)每年增加11%［8-10］。Brookmeyer等建議使用多階段疾病模型作為超額死亡率風(fēng)險(xiǎn)附加模型［1，3］。

⑥干預(yù)方案：人口方案（方案D）假定AD病例增長僅由于人口的趨勢（即增加人口數(shù)量和老齡化）。第一個干預(yù)方案（方案P）假定有效的預(yù)防策略（導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)減少等）從2012年引入，并在2015年見效。因此，2015年開始疾病的發(fā)病率相對危險(xiǎn)會下降25%，相當(dāng)于平均延遲發(fā)病2年。第二個干預(yù)方案（方案T）模擬治療AD早期階段的藥品從2012年使用并在2015年起效。因此，病情從早期到晚期進(jìn)展的相對危險(xiǎn)會下降25%，相當(dāng)于從疾病早期發(fā)展到晚期平均延遲2年。第三個干預(yù)方案（方案C）結(jié)合上述兩項(xiàng)干預(yù)作為綜合干預(yù)，這相當(dāng)于平均延遲發(fā)病2年并且平均延緩疾病進(jìn)展2年。

（2）輸出變量

基于網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序輸出包括年齡、性別、階段、年份的AD患病率以及患病數(shù)。

結(jié) 果

1.2010年AD分性別分年齡患病估計(jì)

發(fā)病率、患病率（表1）男女各階段均相似，均隨著年齡的增長而增長，整體來說女性比男性患病率隨年齡增長稍快。

表1 2010年AD分性別年齡別發(fā)病率（%）、患病率（%）

2.2010-2030年AD患病數(shù)估計(jì)

“你發(fā)現(xiàn)得好晚，我還以為你早就明白這一點(diǎn)呢?！蓖栂蛩Ａ苏Ｑ郏艾F(xiàn)在我知道為什么你沒選博學(xué)派了，原來你智商有點(diǎn)低，對不對？”

2010年沒有加入任何干預(yù)，四種方案估計(jì)結(jié)果一致（表2）：2010年大約有662萬人患有AD，男性患者292萬（44.1%），女性患者370萬（55.9%）；疾病的早期階段373萬（56.3%），晚期階段289萬（43.7%）。

以加入干預(yù)后2030年患病數(shù)為例（表2；圖2～4），方案D顯示：由于人口因素，AD的患病數(shù)可能增加為原來的2.42倍，男性患者與女性患者比值約44.2∶55.8，男性和女性患者早期與晚期的比例穩(wěn)定（55.9∶44.1）。方案P顯示2030年患病數(shù)僅增加為1.85倍，男性患者與女性患者比值約44.2∶55.8，男性和女性患者早期與晚期的比例穩(wěn)定（56.0∶44.0），階段比例相對方案D沒有變化。方案T患病數(shù)增長為2.54倍，略高于方案D，男性患者與女性患者比值約44.2∶55.8，但階段分布由男性和女性患者早期：晚期的56∶44上升到約64.1∶35.9。和方案D相比，在2030年早期患病數(shù)增加約20.55%，而晚期的患病數(shù)減少約14.73%。方案C很好地表示了以上兩個干預(yù)措施，總體患病數(shù)增長為1.94倍，階段比例發(fā)生轉(zhuǎn)變，約為64.2∶35.8，男性患者與女性患者比值沒有改變，約44.2∶55.8。和方案D相比，在2030年早期患病數(shù)減少約7.63%，而晚期的患病數(shù)減少約34.92%。

表2 2010-2030年不同方案AD患病數(shù)估計(jì)（萬）

表3顯示：2010-2030年間，方案D預(yù)測AD的增長率為男性每年4.54%和女性每年4.50%，完全是由于人口數(shù)量增加和人口老齡化導(dǎo)致，疾病的早期和晚期階段也是類似的增長速度。方案P的增長速率均減少約1／3。相比之下，方案T在早期和晚期增長率有相反的結(jié)果，早期的增長率提高而晚期增長速度相對減少，整體增長率略有增高，達(dá)到4.79%（男）、4.76%（女）。最后，方案C使得早期增長率分別為男性4.05%和女性4.06%，而晚期的增長率低于其他任何方案，合并增長率略高于方案P，分別為3.39%（男）和3.38%（女）。

圖2 2010-2030年不同方案AD累計(jì)患病數(shù)比較

圖3 2010-2030年不同方案AD早期患病數(shù)比較

圖4 2010-2030年不同方案AD晚期患病數(shù)比較

表3 2010-2030年不同方案AD患病數(shù)年增長率（%）

討 論

本研究表明：2010年全國有662萬人患阿爾茨海默病，預(yù)計(jì)到2030年將增加至1603萬人。隨著人口增長和年齡結(jié)構(gòu)老化，未來20年AD負(fù)擔(dān)將增加到2.42倍。肖淑杰主要基于社區(qū)AD發(fā)病率的研究，預(yù)測到2025年我國AD患者可能增至1009萬［11］，而本研究基于一個系統(tǒng)評價(jià)獲得AD發(fā)病率，因此本研究估計(jì)的全國AD患病數(shù)比肖淑杰的結(jié)果要高。本研究預(yù)測結(jié)果與其他研究的估計(jì)相接近［1，12］。

本研究對干預(yù)效果進(jìn)行了評價(jià)，干預(yù)方案D，P， T，C是根據(jù)網(wǎng)絡(luò)程序指導(dǎo)和相關(guān)文獻(xiàn)模擬的四種不同干預(yù)，目的是為AD有效干預(yù)提供理論依據(jù)。結(jié)果顯示：施加預(yù)防措施可減少40%的AD自然增長量；治療措施如果單獨(dú)執(zhí)行會增加AD的患病數(shù)（通過增加AD存活時(shí)間而沒有降低發(fā)病率），同時(shí)改變了疾病嚴(yán)重性分布，從而減少了晚期疾病的比例；預(yù)防和治療綜合干預(yù)措施不僅改變了疾病譜分布，同時(shí)也減少了早晚期疾病的例數(shù)。斯隆等［13］在研究中評價(jià)了美國治療進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)那些只能延緩疾病的治療將導(dǎo)致晚期疾病的減少，這和本研究結(jié)果一致，但是他們還沒有發(fā)現(xiàn)AD的整體患病增長率提高。同時(shí)，治療延緩疾病的進(jìn)展將導(dǎo)致疾病總患病數(shù)增加，但相對而言，晚期病例會減少。Tobias等［2］評價(jià)了新西蘭干預(yù)的影響，Brookmeyer等［1］評價(jià)了全球干預(yù)的影響，這些結(jié)果與本研究一致。

但是，結(jié)果中也有一些不確定的因素。主要不確定的是AD年齡別發(fā)病率。Brookmeyer等發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病率的倍增時(shí)間沒有顯著的地域差異［1］。但是，從絕對公式推導(dǎo)中國發(fā)病率可能是不準(zhǔn)確的。本研究模型顯示期望的比例發(fā)病率隨著年齡的增加與其他地域一致，鑒于有關(guān)發(fā)病率的不確定性，基于模型假設(shè)對結(jié)果的靈敏度進(jìn)行了評價(jià)。如果90歲以后發(fā)病率保持不變，而不是以指數(shù)繼續(xù)上升，那么觀察到2010年我國AD患病率估計(jì)會下降0.045%，這對總體患病數(shù)影響不大。Brookmeyer［1］發(fā)現(xiàn)，估計(jì)世界各地的患病數(shù)對老年發(fā)病率曲線并不特別敏感，因?yàn)槔夏耆巳褐徽伎側(cè)巳旱囊徊糠?。其次，還得考慮AD模型死亡率的敏感性。最初模型假設(shè)超額死亡率只有發(fā)生在AD晚期，如果超額死亡風(fēng)險(xiǎn)也發(fā)生在疾病的早期，通過將晚期疾病超額死亡風(fēng)險(xiǎn)的一半分到早期，結(jié)果顯示全國患病數(shù)較2010年下降約14.7%，而晚期階段所占比重會略有增加，從43.7%變?yōu)?5.4%。敏感性分析證實(shí)，依據(jù)患病率模型的輸出對這個變量不敏感。對疾病進(jìn)展率（γ）也應(yīng)進(jìn)行敏感性分析，如果實(shí)際的早期病程比假設(shè)的6年長的話，那么晚期患病病例所占比重應(yīng)小于估計(jì)值，同時(shí)患病數(shù)會隨著病程增加而增加。最后一個不確定的因素是人口預(yù)測。基于對未來趨勢的不同生育、遷移和死亡率假設(shè)可以產(chǎn)生不同的結(jié)果。三個變量都基于中位數(shù)假設(shè)，并以2000-2010年數(shù)據(jù)證明是準(zhǔn)確的，因此用于本研究進(jìn)行短期預(yù)測是可行的，是否適合中國人群有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler-Graham K，et al.Forecasting the global burden of Alzheimer′s disease.Alzheimer′s＆Dementia，2007，3（3）：186-191.

2.Tobias M，Yeh LC，Johnson E.Burden of Alzheimer′s disease：population-based estimates and projections for New Zealand，2006-2031.Australian and New Zealand Journal of Psychiatry，2008，42（9）：828-836.

3.Johnson E，Brookmeyer R，Ziegler-Graham K.Modeling the effect of Alzheimer′s disease onmortality.The International Journal of Biostatistics，2007，3（1）：1-19.

4.Ziegler-Graham K，Brookmeyer R，Johnson E，et al.Worldwide variation in the doubling time of Alzheimer′s disease incidence rates.Alzheimer′s＆Dementia，2008，4（5）：316-323.

5.Jorm AF，Jolley D.The incidence of dementia：ameta-analysis.Neurology，1998，51（3）：728-733.

6.Miech RA，Breitner JC，Zandi PP，etal.Incidence of AD may decline in the early 90s for men，later for women：the Cache County study.Neurology，2002，58（2）：209-218.

7.Neumann PJ，Araki SS，Arcelus A，et al.Measuring Alzheimer′s disease progression with transition probabilities：estimates from CERAD.Neurology，2001，57（6）：957-964.

8.Guehne U，Riedel-Heller S，Angermeyer MC.Mortality in dementia. Neuroepidemiology，2005，25（3）：153-162.

9.Larson EB，Shadlen MF，Wang L，et al.Survival after initial diagnosis of Alzheimer disease.Annals of Internal Medicine，2004，140（7）：501-509.

10.Brookmeyer R，Corrada MM，Curriero F，et al.Survival following a diagnosis of Alzheimer disease.Archives of Neurology，2002，59（11）：1764-1767.

11.肖淑杰.老年癡呆的臨床及康復(fù)現(xiàn)狀.中國康復(fù)研究中心學(xué)刊，1992，1（3）：27.

12.Knapp M，Price M，Dementia UK.The full report.London：Alzheimer′s Society，2007.

13.Sloane PD，Zimmerman S，Suchindran C，etal.The public health impact of Alzheimer′s disease，2000-2050：potential implication of treatment advances.Annual Review of Public Health，2002，23：213-231.

（責(zé)任編輯：鄧 妍）

Trend Prediction of Prevalence of Alzheimer′s Disease in China Based on Markov Model

Sun Qianqian，Wang Xiaocheng，Kong Panpan，et al（Department of Health Statistics，Shanxi Medical University（030001），Taiyuan）

ObjectiveTo estimate prevalence of Alzheimer′s disease（AD）in China in 2010 and 20 years later，and to evaluate the impact of different intervention programs for prevalence of AD.MethodsThe basic model is a multi-state time-discrete Markov model.Population estimate was obtained from the National Bureau of Statistics of the People′s Republic of China.Prediction scenarios include scenario D（The demographic scenario），scenario P（the relative risk of disease incidence falls by one-quarter starting in 2015），scenario T（the relative risk of disease progression falls by one-quarter starting in 2015），scenario C（integrated scenario P and scenario T，namely from 2015 incidence and disease processes are all reduced by one-quarter）.Results6.62 million people will suffer from AD in 2010，2.92 million male patients（44.1%），3.70million（55.9%）female patients；the early stage of the disease 3.73 million（56.3%），late stage of the disease 2.89 million（43.7%）；prevalence will increase with age.The number of AD prevalence in 2030 may increase to 2.42 times due to demographic factors，only 1.85 times under scenario P，2.54 times under scenario T and 1.94 times under scenario C.ConclusionThere will be 16.03 million people with AD in 2030 in China.Prevention and control measures will effectively reduce the AD prevalence.

Alzheimer′s disease；Prevalence；Prediction；Markov model

國家自然科學(xué)基金（81373106）

△通信作者：余紅梅，E-mail：yu_hongmei＠hotmail.com