丹參制劑用于重度顱腦損傷患者術(shù)后的臨床觀察

張齊剛，周 民，孫茂琦（蚌埠市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽蚌埠 233000）

外傷導(dǎo)致的顱腦損傷是神經(jīng)外科臨床最常見的疾病之一，尤其是中重度以上的急性顱腦損傷，患者病情發(fā)展快、致死率及致殘率高、預(yù)后較差，因此盡早采取有效手段積極治療對(duì)患者救治意義重大。近年來，對(duì)急性顱腦損傷患者使用活血化瘀中藥能夠減輕患者腦水腫、降低顱內(nèi)壓的觀點(diǎn)逐漸被人們認(rèn)識(shí)，但藥物選擇和使用時(shí)機(jī)等方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究擬在外科手術(shù)后采用丹參注射液和復(fù)方丹參滴丸治療重度顱腦損傷患者，觀察手術(shù)后給予丹參治療對(duì)重度顱腦損傷患者的臨床療效及后遺癥改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2013年5月－2014年12月在我科行手術(shù)治療的重度顱腦損傷患者60 例，其中男性48 例，女性12 例；年齡18～65歲，平均年齡（41.3±11.8）歲；致傷原因：車禍傷38 例，墜落傷10 例，撞擊傷7 例，其他原因5 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，各30例。其中，對(duì)照組男性23例，女性7例，平均年齡（40.7±10.5）歲；治療組男性25例，女性5例，平均年齡（42.6±11.3）歲。兩組患者年齡、性別、致傷原因、手術(shù)前格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS評(píng)分）等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性重度顱腦外傷患者，受傷后12 h 內(nèi)入院，GCS評(píng)分＜8分；（2）有明確手術(shù)指征且行手術(shù)治療者；（3）未合并其他臟器嚴(yán)重?fù)p傷；（4）既往無心、腦、肝、腎等器質(zhì)性或全身性嚴(yán)重疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者入院時(shí)間距受傷時(shí)間超過12 h或GCS評(píng)分≥8分者；（2）既往有腦部器質(zhì)性疾病或腦卒中后遺癥者；（3）既往有心、肝、腎等嚴(yán)重慢性病史者；（4）過敏體質(zhì)者；（5）孕婦或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者根據(jù)具體情況行開顱血腫清除術(shù)或去骨瓣減壓術(shù)，在此基礎(chǔ)上給予降顱壓、止血、維持電解質(zhì)平衡、抗炎、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、吸氧等常規(guī)及對(duì)癥治療。治療組患者在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，于術(shù)后3～5 d 無明顯出血傾向后給予丹參注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z32021228，規(guī)格：2 ml/支）靜脈滴注，20 ml/d，連用7～10 d；之后，改用復(fù)方丹參滴丸（天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950111，規(guī)格：27 mg/丸）口服，10丸/次，3次/d，連續(xù)口服1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 GCS評(píng)分與格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS評(píng)分）參照文獻(xiàn)方法[1]，兩組患者分別于術(shù)前與術(shù)后3、7、14 d及1個(gè)月行GCS評(píng)分，并于術(shù)后3個(gè)月行GOS評(píng)分。

1.4.2 顱內(nèi)壓及頭顱CT 掃描 分別于術(shù)前與術(shù)后3、7、14 d及1個(gè)月行頭部CT檢查，觀察患者腦水腫變化情況，并于術(shù)后3個(gè)月復(fù)查頭部CT；以腰椎穿刺術(shù)檢查兩組患者術(shù)后3、7、14 d的顱內(nèi)壓變化。

1.4.3 血漿內(nèi)皮素（ET）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平檢測(cè) 兩組患者于術(shù)前與術(shù)后3、7、14 d 及1、3 個(gè)月分別采取肘靜脈血5 ml，置于含乙二胺四乙酸（EDTA）的抗凝管內(nèi)，混勻后于4 ℃下3 000 r/min 離心15 min，分離血漿，采用放免法檢測(cè)血漿中ET和CRP水平的變化。

1.4.4 后遺癥 重度顱腦損傷患者術(shù)后常出現(xiàn)頭暈、頭痛、失眠、耳鳴、惡心嘔吐、偏癱、失語等后遺癥[2]，故本研究于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)隨訪比較兩組患者上述后遺癥發(fā)生與改善情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]——治愈：上述后遺癥癥狀未發(fā)生或完全消失，且超過1 個(gè)月未復(fù)發(fā)；顯效：偶有上述癥狀發(fā)生，但癥狀較輕，發(fā)作時(shí)僅輕微不適或不影響日常生活和工作；有效：上述癥狀隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸減輕，偶而在一定誘因下發(fā)作性加重；無效：上述癥狀、體征明顯且無顯著改善?？傆行剩剑偛±龜?shù)－無效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。GCS評(píng)分、GOS評(píng)分、顱內(nèi)壓、ET水平等計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)比較；有效率比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后GCS評(píng)分及術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分比較

術(shù)前兩組患者GCS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后兩組患者GCS評(píng)分較治療前隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加，術(shù)后7、14 d 及1 個(gè)月與同組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且術(shù)后7、14 d治療組患者GCS評(píng)分較對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者術(shù)后3 個(gè)月GOS 評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者手術(shù)前后GCS評(píng)分及術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分比較見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后GCS評(píng)分及術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分比較（分，，n＝30）Tab 1 Comparison of GCS score before and after treatment and GOS 3 months after operation score between 2 group（sscore，，n＝30）

表1 兩組患者手術(shù)前后GCS評(píng)分及術(shù)后3個(gè)月GOS評(píng)分比較（分，，n＝30）Tab 1 Comparison of GCS score before and after treatment and GOS 3 months after operation score between 2 group（sscore，，n＝30）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.2 兩組患者術(shù)后顱內(nèi)壓及頭顱CT掃描結(jié)果比較

顱內(nèi)壓檢測(cè)結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后3 d的顱內(nèi)壓均高于正常值，治療后顱內(nèi)壓逐漸降低；術(shù)后給予丹參治療可更快降低患者顱內(nèi)壓，其術(shù)后7、14 d 的顱內(nèi)壓水平明顯低于同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。頭顱CT 結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)丹參治療后未發(fā)生再次出血，兩組患者腦水腫程度均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕。兩組患者術(shù)后顱內(nèi)壓比較見圖1。

圖1 兩組患者術(shù)后顱內(nèi)壓比較（，n＝30）Fig 1 Comparison of intracranial pressure between 2 groups after treatment（，n＝30）

2.3 兩組患者血漿ET和CRP水平比較

目前研究認(rèn)為，血漿ET和CRP水平與顱腦損傷病情嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[3]。本研究結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者術(shù)后血漿ET 和CRP 水平與術(shù)前比較均逐漸降低，分別從術(shù)后7 d和3 d起，上述兩指標(biāo)與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組患者血漿ET 和CRP 水平降低得更迅速，從術(shù)后7 d 起組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血漿ET和CRP水平比較分別見圖2、圖3。

2.4 兩組患者后遺癥改善情況比較

術(shù)后3 個(gè)月時(shí)，對(duì)照組患者后遺癥改善總有效率為76.7%，治療組總有效率為93.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者后遺癥改善情況比較見表2。

3 討論

圖2 兩組患者血漿ET水平比較（，n＝30）Fig 2 Comparison of plasma level of ET between 2 groups（，n＝30）

圖3 兩組患者血漿CRP水平比較（，n＝30）Fig 3 Comparison of plasma level of CRP between 2 groups（，n＝30）

表2 兩組患者后遺癥改善情況比較（例，n＝30）Tab 2 Comparison of the improvement of sequelaes between 2 groups（case，n＝30）

顱腦損傷患者常由于腦組織損傷、出血及腦水腫發(fā)生，引起腦組織缺血、缺氧，而缺血缺氧又會(huì)進(jìn)一步加重水腫和微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦組織變性、壞死和患者死亡[4]。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，活血化瘀藥物可能會(huì)誘發(fā)腦組織出血及加重腦水腫，因此不主張應(yīng)用于嚴(yán)重顱腦損傷的治療。但我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“瘀血內(nèi)阻”是顱腦損傷的基本病因和病理改變，活血化瘀治療即通過藥物起到通暢血脈、消散瘀滯、調(diào)經(jīng)止痛的作用，針對(duì)顱腦損傷的“瘀血內(nèi)阻”機(jī)制則主要產(chǎn)生加速血腫吸收、減輕腦水腫的作用[5-6]。因此，采用活血化瘀中藥解除顱腦損傷患者的瘀血狀態(tài)，對(duì)減輕顱腦損傷患者癥狀、提高其預(yù)后具有一定功效。近年來，關(guān)于活血化瘀藥物治療顱腦損傷的研究在臨床上已取得一定成果，但有關(guān)藥物種類和用藥時(shí)機(jī)選擇多有不同且仍存在很多爭(zhēng)議[7-8]。

丹參味苦、微寒，具有活血祛瘀、通脈養(yǎng)心、理氣止痛等功效，臨床上主要用于冠心病、心絞痛的治療。丹參的化學(xué)成分包括丹參酮等脂溶性的二萜醌類化合物和丹酚酸等水溶性的酚酸類成分，以及少量的黃酮類、三萜類和甾醇等?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參具有增加冠脈血流、改善微循環(huán)、保護(hù)心肌和血管內(nèi)皮、降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常、抑制和解除血小板聚集、抗炎、抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基等作用[9]。近年來，也有研究報(bào)道，對(duì)顱腦損傷患者早期給予復(fù)方丹參注射液或香丹注射液等治療，可改善腦組織微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減輕腦水腫程度[10]，但未見對(duì)手術(shù)后患者給予丹參治療的近期及長(zhǎng)期療效的針對(duì)性研究。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在重度顱腦損傷患者術(shù)后未發(fā)生出血傾向后給予丹參注射液治療，能更快地降低顱內(nèi)壓，GCS和GOS評(píng)分亦顯示治療組患者較對(duì)照組更快恢復(fù)。提示在顱腦手術(shù)后給予患者丹參治療可加速腦水腫的吸收，減輕水腫癥狀和降低顱內(nèi)壓，改善患者癥狀，加快病情的恢復(fù)。更重要的是，丹參的術(shù)后治療并未導(dǎo)致患者再次出血的發(fā)生，因此并不會(huì)增加患者出血傾向。

ET 廣泛存在于多種組織、細(xì)胞中，可引起強(qiáng)烈的血管收縮，是已知最強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)，在維持血管基礎(chǔ)張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用[11]。目前研究認(rèn)為，ET 水平與顱腦損傷早期的腦血管痙攣、水腫有關(guān)，其也參與了損傷后期的繼發(fā)性腦損害的發(fā)生發(fā)展，是腦損傷后重要的特異性標(biāo)記物，其水平與顱腦損傷的嚴(yán)重程度及類型均密切相關(guān)[12]。因此，測(cè)定顱腦損傷患者血漿ET水平有助于評(píng)價(jià)其治療前的病情及治療后的療效。CRP是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白，在感染、染整、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下其濃度都會(huì)急劇增高。在急性顱腦組織損傷后，CRP 的迅速和持續(xù)升高會(huì)加重組織炎癥反應(yīng)，還能激活單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)[4，13]。因此，CRP也被廣泛用于判斷顱腦損傷后的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后情況[14]。本研究結(jié)果證實(shí)，治療組患者比同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組患者血漿ET和CRP水平更低，提示丹參治療可時(shí)間依賴性地促進(jìn)顱腦損傷患者術(shù)后血漿ET和CRP 水平的降低，加速患者病情的恢復(fù)。而后遺癥觀察結(jié)果表明，治療組患者術(shù)后后遺癥改善人數(shù)明顯多于對(duì)照組，對(duì)后遺癥防治的總有效率顯著高于對(duì)照組。

基于上述研究結(jié)果提示，顱腦手術(shù)后在無出血傾向后給予丹參治療不但可以減輕水腫、顱內(nèi)壓增高等癥狀，加速患者病情恢復(fù)，更能有效降低后遺癥的發(fā)生，改善預(yù)后。丹參對(duì)顱腦損傷患者的上述治療作用可能與降低患者血漿ET 和CRP水平密切有關(guān)，但由于缺乏丹參對(duì)顱腦損傷患者術(shù)后治療的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系研究，丹參治療的劑量和時(shí)間點(diǎn)的選擇在不同病例中仍值得作進(jìn)一步的探討和優(yōu)化；此外，ET及CRP水平的降低與患者癥狀改善之間具體是怎樣的因果關(guān)系也有待進(jìn)一步研究。

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