高碘對(duì)兒童甲狀腺腫大影響的Meta分析

任思思，肖 路，饒順利，楊 靜，鄭 動(dòng)，羅 鑫，劉利君，冉開(kāi)芬

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科 401320）

碘是保證人類(lèi)健康的重要微量元素之一，一旦人體缺少了碘，就會(huì)發(fā)生一系列的病態(tài)癥狀。碘進(jìn)入人體后快速被甲狀腺所攝取，進(jìn)而合成甲狀腺激素，并且碘也起著反饋調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平的作用[1]。甲狀腺激素對(duì)機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及智力正常發(fā)育的影響十分重大。隨著全國(guó)食用加碘鹽的普及，部分地區(qū)迎來(lái)兒童甲狀腺疾病發(fā)病的高峰期，而疾病暴發(fā)的時(shí)間段，剛好與食用加碘鹽的時(shí)間吻合[2-4]。因此，有學(xué)者對(duì)碘攝入過(guò)量可能與兒童甲狀腺疾病發(fā)生率增加有關(guān)問(wèn)題產(chǎn)生了質(zhì)疑。本研究的意義是通過(guò)增加納入研究的數(shù)量，利用 Meta分析的方法，研究高碘對(duì)兒童甲狀腺腫大的影響及結(jié)論的穩(wěn)定性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、PubMed、EMbase、Ovid、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯的方法，收集2014年以前發(fā)表的高碘對(duì)兒童甲狀腺腫大影響研究的相關(guān)文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“iodine excess；high iodine；chlidren；child；high iodine goiter”為檢索詞，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“高碘、兒童、甲狀腺腫”為檢索詞自由組合，并用邏輯連接詞“AND”和“OR”進(jìn)行連接。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）高碘劃分標(biāo)準(zhǔn)：采用中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（GB／T 19380-2003）高碘地區(qū)劃分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)高碘地區(qū)進(jìn)行定義：居民飲用水碘含量超過(guò)150μg／L和（或）兒童尿碘中位數(shù)大于400μg／L；（2）研究類(lèi)型是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象甲狀腺腫大的診斷方法采用觸診三度法（0、1、2度）；（4）高碘組選自高碘地區(qū)，對(duì)照組選自非缺碘、非高碘地區(qū)；（5）本文的研究組與對(duì)照組在社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化等的發(fā)展水平差距??；（6）納入對(duì)象為8～14歲學(xué)齡兒童。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象為非8～14歲的學(xué)齡兒童；（2）研究類(lèi)型為非對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；（3）高碘組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整或?yàn)闊o(wú)法利用的文獻(xiàn)；（4）納入文獻(xiàn)中研究組和對(duì)照組的文化背景等差距較大。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Meta分析的方法提取文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，事先設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表。表格的內(nèi)容主要包括：文獻(xiàn)的方法學(xué)、主要結(jié)果、結(jié)論和討論等。最后對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。每篇文獻(xiàn)均由兩名評(píng)論員獨(dú)立提取和評(píng)價(jià)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或第三方仲裁解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照修改后的EPOC的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。修改后的EPOC的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括研究對(duì)象的特性評(píng)估、質(zhì)量控制措施是否合理、數(shù)據(jù)的完整性。每個(gè)單項(xiàng)評(píng)分為2、1、0分。2分：該評(píng)分項(xiàng)目在文獻(xiàn)中進(jìn)行了較為詳盡的描述；1分：該評(píng)分項(xiàng)目在文獻(xiàn)中雖提及但并未進(jìn)行具體的說(shuō)明；0分：該評(píng)分項(xiàng)目在文獻(xiàn)中未提及或說(shuō)明。將納入的研究分為3個(gè)等級(jí)，A等級(jí)（5～6分）：高質(zhì)量，沒(méi)有嚴(yán)重影響研究結(jié)果可信度的因素；B等級(jí)（2～4分）：中等質(zhì)量，對(duì)研究結(jié)果有一些不確定因素；C等級(jí)（0～1分）：低質(zhì)量，存在嚴(yán)重影響研究結(jié)果可信度的因素。

表1 納入研究的基本情況

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本文采用RevMan5.0版軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，選取固定效應(yīng)模式（P＞0.05）或隨機(jī)效應(yīng)模式（P≤0.05），并對(duì)于高碘組和對(duì)照組的相對(duì)危險(xiǎn)值（risk ratio，RR）進(jìn)行合并，求其合并效應(yīng)值及95%CI，同時(shí)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。采用Begg′s檢驗(yàn)、Egger′s檢驗(yàn)和 Macaskill′s檢驗(yàn)方法評(píng)價(jià)Meta分析的發(fā)表偏倚。當(dāng)I2＜50%的時(shí)候，表明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，相反當(dāng)I2≥50%的時(shí)候表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)533篇，經(jīng)初步篩選獲得相關(guān)文獻(xiàn)22篇。最后閱讀完全文共納入中文文獻(xiàn)10篇，共納入8 321個(gè)兒童。未找到合適的英文文獻(xiàn)。排除不符合納入要求的文獻(xiàn)12篇，其中7篇因研究設(shè)計(jì)中無(wú)對(duì)照組被排除[5-11]，1篇因研究對(duì)象不符被排除[12]，2篇因數(shù)據(jù)缺失被排除[13-14]，2篇因甲狀腺腫大診斷方法不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除[15-16]。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)均為對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究[17-26]。納入文獻(xiàn)分布于河南、河北、山西、山東4個(gè)省區(qū)。其中文獻(xiàn)[23，25-26]是多組高碘組與對(duì)照組的比較。本文采用修改后的EPOC的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)[17]在研究對(duì)象的特性評(píng)估、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)的完整性上可信度較高為A等級(jí)。文獻(xiàn)[20]中研究對(duì)象的特性進(jìn)行沒(méi)有評(píng)估，但是對(duì)質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)完整性上進(jìn)行了詳細(xì)描述，所以也為A等級(jí)。其余文獻(xiàn)均對(duì)研究對(duì)象的特性、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)的完整性進(jìn)行了不同程度的描述。故納入的其余文獻(xiàn)為B等級(jí)。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果 原始文獻(xiàn)中高碘組的碘含量不盡相同，所以對(duì)高碘組的碘含量進(jìn)行分層分析。一共分為4層，分別是碘含量：150～300μg／L；301～600μg／L；601～900μg／L；≥900μg／L。對(duì)高碘引起兒童甲狀腺腫大進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高碘在150～300μg／L（RR：1.54；95%CI：1.14～2.07）；301～600μg／L（RR：2.33；95%CI：1.43～3.82）；601～900μg／L（RR：2.72；95%CI：1.01～7.33）和≥900μg／L（RR：2.41；95%CI：1.38～4.23）時(shí)都會(huì)導(dǎo)致兒童甲狀腺腫大。Meta分析結(jié)果森林圖見(jiàn)圖1～圖4。

圖1 高碘（150～300μg／L）對(duì)兒童甲狀腺腫大的影響

圖3 高碘（601～900μg／L）對(duì)兒童甲狀腺腫大的影響

圖4 高碘（≥900μg／L）對(duì)兒童甲狀腺腫大的影響

2.3.1 發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚采用Begg′s檢驗(yàn)、Egger′s檢驗(yàn)和Macaskill′s檢驗(yàn)方法[27]。結(jié)果提示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 3種檢驗(yàn)方法結(jié)果

2.3.2 分層分析和敏感性分析 把研究對(duì)象分為8～12歲和12～14歲兩個(gè)年齡層進(jìn)行分層分析。結(jié)果顯示高碘在8～12歲組（RR：1.80；95%CI：1.05～3.07；χ2＝42.03；I2＝79%；Z＝2.15）和12～14歲組（RR：4.89；95%CI：4.01～6.59；χ2＝48.57；I2＝94%；Z＝15.74）都會(huì)導(dǎo)致兒童甲狀腺腫大。采用逐一去除單個(gè)相關(guān)研究后觀察整合結(jié)果是否發(fā)生顯著改變的辦法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果高碘含量在601～900μg／L時(shí)整合結(jié)果不穩(wěn)定，而高碘含量在150～300，301～600，≥900 μg／L時(shí)整合結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討 論

Meta分析是對(duì)多個(gè)研究目的相同的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)和定量分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。Meta分析方法通過(guò)增大樣本含量降低其結(jié)論的不一致性，并提高研究結(jié)論的可信度[28]。目前國(guó)內(nèi)有較多的研究探討了高碘與兒童甲狀腺功能之間存在的聯(lián)系，但還沒(méi)有形成統(tǒng)一的結(jié)論。所以本文檢索相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)，收集文獻(xiàn)進(jìn)行 Meta分析，并在此基礎(chǔ)上深化研究?jī)?nèi)容，尋找高碘與兒童健康的潛在聯(lián)系。

對(duì)高碘引起甲狀腺腫大的結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高碘在150～300μg／L（RR：1.54；95%CI：1.14～2.07）；301～600 μg／L（RR：2.33；95%CI：1.43～3.82）；601～900μg／L（RR：2.72；95%CI：1.01～7.33）和≥900μg／L（RR：2.41；95%CI：1.38～4.23）時(shí)都會(huì)導(dǎo)致兒童甲狀腺腫大。本文進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，從結(jié)果看同質(zhì)性較差，所以采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。而使用固定效應(yīng)模型對(duì)2個(gè)知識(shí)點(diǎn)的效應(yīng)值進(jìn)行合并，所得結(jié)果和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果相似，說(shuō)明其結(jié)果穩(wěn)定性較好，基本可靠。通過(guò)碘含量的亞組分析，其異質(zhì)性依然沒(méi)有完全消除，提示存在影響兒童甲狀腺腫大的因素較為復(fù)雜。如來(lái)自不同類(lèi)型的小學(xué)（城市小學(xué)或農(nóng)村小學(xué)）、智力測(cè)試的方法不一致、對(duì)照的選擇存在差異等。所以本研究只是在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，初步探討了高碘對(duì)兒童甲狀腺腫大的有害作用，對(duì)制定高碘含量引起不良反應(yīng)的預(yù)防策略提供一定的參考依據(jù)。學(xué)齡兒童作為高碘引起相關(guān)疾病的重點(diǎn)人群，對(duì)其開(kāi)展調(diào)查研究是非常必要。從小接受預(yù)防高碘病的相關(guān)知識(shí)，不僅對(duì)以后健康行為的形成有促進(jìn)作用，而且有利于了小學(xué)生將知識(shí)帶給父母、使家庭合理攝取含碘食物。因此本研究對(duì)高碘造成的學(xué)齡兒甲狀腺腫大影響有著積極的意義。

本次研究共納入10篇相關(guān)文獻(xiàn)，其高碘與對(duì)照組共有8 321個(gè)學(xué)齡兒童參加。參與兒童數(shù)量的增加提示了發(fā)現(xiàn)高碘與甲狀腺功能影響的潛在聯(lián)系，并提供更加可靠的依據(jù)。所有納入本文的原始研究是采用對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并且部分原始研究在具體實(shí)施過(guò)程中采取了隨機(jī)對(duì)照方法和質(zhì)量控制，這樣就在一定程度上減少了產(chǎn)生選擇偏倚的可能性。而且在分層分析和敏感性分析中，研究結(jié)果并沒(méi)有改變。

本次研究也存在著局限性。首先是發(fā)表偏倚，由于檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)等原因，一些陰性或無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果難以發(fā)表，造成了收集的文獻(xiàn)的流失。另外，本文所納入的原始文獻(xiàn)中研究對(duì)象的地域、高碘含量程度不一、檢查甲狀腺腫方法的差異，這就造成了所得的結(jié)果并不能精確地反映高碘對(duì)兒童甲狀腺功能的影響，僅作為高碘對(duì)兒童健康影響的一個(gè)參考指標(biāo)。

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