熱熔擠出法和噴霧干燥法制備布洛芬固體分散體的比較

李朋朋，盧恩先，周麗莉

（1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 上海奧科達(dá)生物醫(yī)藥科技有限公司，上海 201318）

熱熔擠出法和噴霧干燥法制備布洛芬固體分散體的比較

李朋朋1,2，盧恩先2，周麗莉1*

（1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 上海奧科達(dá)生物醫(yī)藥科技有限公司，上海 201318）

目的比較熱熔擠出法和噴霧干燥法制備的布洛芬固體分散體的溶解度、體外溶出速度及藥物存在狀態(tài)方面的差異。方法以聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）為載體，藥物載體質(zhì)量比例為1∶3，通過(guò)熱熔擠出法和噴霧干燥法制備布洛芬的固體分散體，測(cè)定并比較它們?cè)?.1 mol·L-1鹽酸中的溶出差異；采用差示掃描量熱分析實(shí)驗(yàn)(differential scanning calorimetry, DSC)和X射線衍射實(shí)驗(yàn)（X-ray diffractometer, XRD）對(duì)布洛芬固體分散體進(jìn)行物相鑒別。結(jié)果與布洛芬原料藥和物理混合物相比，熱熔擠出工藝對(duì)藥物的溶解度和溶出度提高較明顯，噴霧干燥工藝對(duì)藥物的溶解度和溶出度提高非常顯著；物相鑒別表明，物理混合物中藥物仍有部分以晶體形式存在，采用熱熔擠出和噴霧干燥工藝制備的固體分散體中藥物均以無(wú)定形狀態(tài)存在。結(jié)論相比熱熔擠出法，采用噴霧干燥法制備的布洛芬-PVP K30固體分散體更能顯著提高藥物的溶解度和溶出度，布洛芬在30 min內(nèi)即可接近完全釋放。

藥劑學(xué)；固體分散體；熱熔擠出法；噴霧干燥法；布洛芬；溶出度

布洛芬（ibuprofen）為非甾體抗炎藥, 具有解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等[1]。布洛芬在生物藥劑學(xué)（BCS）分類(lèi)中屬于Ⅱ類(lèi)，水溶性差，滲透性高。布洛芬溶解度具有pH依賴性，隨著溶液pH 值的升高溶解度增大[2]，在胃液中較低的溶解度和緩慢的溶出速度成為布洛芬被人體快速吸收的限制性因素。

固體分散體技術(shù)是指將難溶性藥物以分子、膠態(tài)、無(wú)定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在一種或多種固體載體物質(zhì)中形成高度分散體系的一種技術(shù)，目前常用來(lái)提高難溶性藥物溶解度和溶出度。該技術(shù)具有可供選擇的載體類(lèi)型多、制備方法多樣、增溶效果明顯的特點(diǎn)[3]。近年來(lái)有學(xué)者[4]通過(guò)溶劑-熔融法以PEG 6000為載體制備瑞格列奈的固體分散體，藥物載體質(zhì)量比為1∶5和1∶10時(shí)，15 min內(nèi)藥物累積釋放度達(dá)到100%，顯著提高了藥物的釋放速度；也有學(xué)者[5]采用超臨界流體法以PVP K30為載體制備尼莫地平的固體分散體，藥物載體質(zhì)量比為1∶8時(shí)，10 min內(nèi)藥物的溶出達(dá)到95%；還有學(xué)者[6]通過(guò)噴霧干燥法以PVP K30為載體制備阿司匹林的固體分散體，藥物載體質(zhì)量比為1∶6時(shí)，30 min內(nèi)阿司匹林的溶出度達(dá)到了99.8%。眾多例子表明，通過(guò)固體分散體技術(shù)能夠顯著提高難溶性藥物的溶出度及溶解速度，但傳統(tǒng)方法制備得到的固體分散體產(chǎn)品具有產(chǎn)品后續(xù)處理困難、工藝重現(xiàn)性差、產(chǎn)品物理穩(wěn)定性不好等缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。熱熔擠出法和噴霧干燥法是近年來(lái)制備固體分散體較為新穎的可連續(xù)化生產(chǎn)工藝，增溶效果明顯，且操作過(guò)程參數(shù)可嚴(yán)格控制，工藝重現(xiàn)性好，但少有文獻(xiàn)報(bào)道2種工藝制備固體分散體的差異，因此作者嘗試以低熔點(diǎn)的布洛芬（θm=77.5 ℃）為模型藥物，以具有較高玻璃轉(zhuǎn)化溫度的PVP K30（θg=160 ℃）[7]為親水性載體制備布洛芬的固體分散體，并比較熱熔擠出法和噴霧干燥法2種不同工藝制備的固體分散體在提高藥物溶出度和藥物存在狀態(tài)方面的差異。

1 儀器與材料

Pharma 11熱熔擠出儀（美國(guó)Thermo Fisher 科技公司），B-290噴霧干燥儀（瑞士Buchi 有限公司），U5粉碎機(jī)（加拿大Quadro科技有限公司），GG92-Q1000差示掃描量熱儀（美國(guó)TA儀器公司），Bruker D8X射線衍射儀（德國(guó)Bruker AXS公司），RCZ-8M智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），UV2400PC紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司），MS105DU電子天平（梅特勒托利多儀器(上海)有限公司），DZF-6050真空干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

布洛芬原料藥（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.75%，湖北康寶泰精細(xì)化工有限公司，批號(hào) 20140601），PVP K30（巴斯夫(中國(guó))有限公司，批號(hào) S0053)，鹽酸、無(wú)水乙醇及其他試劑（分析純，市售）。

2 方法

2.1 物理混合物的制備

將布洛芬原料藥和載體輔料PVP K30干燥至質(zhì)量恒定，按質(zhì)量比1∶2、1∶3、1∶4、1∶5分別稱取適量，過(guò)177 μm篩，在研缽中充分研磨混合均勻，儲(chǔ)存于干燥器內(nèi)備用。

2.2 Modulated DSC方法篩選合適的藥物載體比例

分別稱取4.0～5.0 mg藥物-載體物理混合物樣品，置于DSC儀器中鋁盤(pán)內(nèi)，經(jīng)歷快速升溫-冷卻-慢速升溫的循環(huán)過(guò)程，具體參數(shù)設(shè)定為：樣品在20 ℃下恒溫1 min，然后以20 ℃·min-1的速度快速升至180 ℃，保持恒溫1 min，再以20 ℃·min-1的速度冷卻至20 ℃后保持恒溫1 min，最后以1 ℃·min-1的速度調(diào)制升溫至170 ℃，調(diào)制溫度為±0.75 ℃·min-1，得到物理混合物的Modulated DSC曲線，通過(guò)測(cè)量不同藥物載體質(zhì)量比的物理混合物在升溫-冷卻-升溫的過(guò)程中形成無(wú)定形態(tài)物質(zhì)的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，篩選合適的藥物載體比例。

2.3 熱熔擠出法制備固體分散體

稱取混合好的布洛芬-PVP K30物理混合物適量，投于熱熔擠出儀的料斗內(nèi)，在如下設(shè)定溫度下進(jìn)行熱熔擠出：die(100 ℃)-zone8(110 ℃)-zone7(115 ℃)-zone6(115 ℃)-zone5(115 ℃)-zone4 (105 ℃)-zone3(95 ℃)- zone2(80 ℃)，以50 r·min-1的速度喂料，得到的淡黃色條狀擠出物放于真空干燥箱中40 ℃干燥48 h，經(jīng)過(guò)粉碎機(jī)粉碎后過(guò)177 μm篩網(wǎng)即得布洛芬-PVP K30固體分散體，儲(chǔ)存于干燥器中備用。

2.4 噴霧干燥法制備固體分散體

稱取混合好的布洛芬-PVP K30物理混合物適量，溶解于無(wú)水乙醇中制備成質(zhì)量濃度50 g·L-1的澄清透明溶液，將溶液在如下操作參數(shù)進(jìn)行噴霧干燥：進(jìn)風(fēng)溫度85 ℃、噴霧速度4 mL·min-1、噴霧壓力60 kPa、出風(fēng)溫度50～55 ℃，收集到的粉末于40 ℃真空干燥箱中干燥48 h后儲(chǔ)存于干燥器中備用。

2. 5 分析方法

2.5.1 最大吸收波長(zhǎng)的選擇

稱取干燥至質(zhì)量恒定的布洛芬適量，置于100 mL量瓶中，加入0.1 mol·L-1鹽酸溶液適量，超聲使其充分溶解，放置至室溫后用0.1 mol·L-1鹽酸l溶液定容至100 mL。以0.1 mol·L-1鹽酸溶液為空白，在波長(zhǎng)200～400 nm內(nèi)進(jìn)行全波長(zhǎng)紫外掃描，布洛芬在波長(zhǎng)263 nm處有最大吸收，且在此處輔料 PVP K30沒(méi)有干擾，故選擇263 nm作為測(cè)定布洛芬紫外測(cè)定波長(zhǎng)。

2.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取干燥至質(zhì)量恒定的布洛芬200.0 mg，置于100 mL量瓶中，加少量無(wú)水乙醇超聲20 min使其充分溶解，放至室溫后，用0.1 mol·L-1鹽酸溶液定容至100 mL，搖勻。分別精密量取0.5、1.0、2.0、3.0、4.0和5.0 mL溶液，置于10 mL量瓶中，加入0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，以0.1 mol·L-1鹽酸溶液為空白，在波長(zhǎng)263 nm處測(cè)定吸光度，以吸光度(A)對(duì)質(zhì)量濃度(ρ)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程：A=1.400×10-3ρ+7.100 ×10-3(r=0.999 4)，線性范圍為50.0～500.0 mg·L-1。標(biāo)準(zhǔn)曲線見(jiàn)圖1。

Fig. 1 Standard curve of ibuprofen圖1 布洛芬的標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.5.3 體外溶出度的測(cè)定

稱取含有100 mg布洛芬的原料藥、布洛芬-PVP K30的物理混合物和固體分散體，分別進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版（二部）附錄XC第二法，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，溫度 (37±0.5) ℃，以0.1 mol·L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，在5、10、20、30、45和60 min時(shí)間點(diǎn)分別取樣5 mL，并補(bǔ)充同溫度下等體積的溶出介質(zhì)。溶出樣品經(jīng)紫外分光光度計(jì)測(cè)量吸光度，計(jì)算累積溶出度。

2.5.4 飽和溶解度的測(cè)定

取布洛芬原料藥、布洛芬-PVP K30物理混合物及固體分散體適量，以0.1 mol·L-1鹽酸為溶劑，于37 ℃恒溫水浴中攪拌48 h 后，制成過(guò)飽和溶液，用0.45 μm 濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液作為樣品溶液，經(jīng)過(guò)適當(dāng)稀釋后測(cè)其紫外吸收，按“2.5.2”條中標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算其飽和溶解度。

DSC工作條件：將待測(cè)樣品置于DSC鋁坩中，以空白鋁坩堝為參比。樣品質(zhì)量為4.0～5.0 mg，掃描范圍為0～220 ℃，升溫速率為10.0 ℃·min-1，掃描氣氛為氮?dú)狻?/p>

Modulated-DSC工作條件：將待測(cè)樣品置于DSC鋁坩中，以空白鋁坩堝為參比。樣品質(zhì)量為4.0～5.0 mg，掃描范圍為0～170 ℃，升溫速率為10.0 ℃·min-1，調(diào)制溫度為±0.75 ℃·min-1，掃描氣氛為氮?dú)狻?/p>

2.5.6 X射線衍射實(shí)驗(yàn)

工作條件：Cu-Ka管電流為40 mA，高壓強(qiáng)度為40 kV，衍射角(2θ)的掃描步距為0.02°，掃描速度為5°·min-1，測(cè)定范圍為3°～40°，掃描方式為連續(xù)掃描，結(jié)果見(jiàn)圖6。

3 結(jié)果

3.1 合適的藥物載體比例的選擇

通過(guò)對(duì)不同比例的藥物-載體物理混合物進(jìn)行調(diào)制差示掃描量熱分析可知，不同藥物比例的布洛芬物理混合物均可經(jīng)過(guò)升溫-冷卻-升溫過(guò)程形成無(wú)定形態(tài)，表現(xiàn)出單一的θg值，藥物載體的質(zhì)量比為1∶2、1∶3、1∶4和1∶5時(shí)形成的無(wú)定形態(tài)物質(zhì)的θg分別為52.80 ℃、84.72 ℃、94.70 ℃和115.10 ℃，結(jié)果見(jiàn)圖2。因無(wú)定形態(tài)物質(zhì)θg在高于室溫50 ℃以上時(shí)理化性質(zhì)較穩(wěn)定，故選擇藥物載體質(zhì)量比為1∶3進(jìn)行固體分散體的制備。

Fig. 2 Modulated-DSC profiles of ibuprofen-PVP K30 physical mixtures at different mass ratios圖 2 不同比例布洛芬-PVP K30物理混合物的調(diào)制差示掃描量熱分析曲線

3.2 飽和溶解度的測(cè)定

通過(guò)測(cè)定布洛芬、 布洛芬-PVP K30物理混合物及不同方法制備的布洛芬-PVP K30的固體分散體在0.1 mol·L-1鹽酸溶液中的飽和溶解度可知：相較于布洛芬原料藥，物理混合物中布洛芬的飽和溶解度增加不明顯；熱熔擠出法和噴霧干燥法制備得到的固體分散體溶解度則有顯著提高，相較于原料藥，分別提高了23倍和30倍，結(jié)果見(jiàn)表1。

從信息論的角度來(lái)看，績(jī)效評(píng)估的過(guò)程就是一個(gè)信息流從信息搜集、篩選到加工、輸出、反饋的過(guò)程。績(jī)效評(píng)估結(jié)果的有效性取決于信息的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。信息數(shù)量不足，不能全面反映評(píng)價(jià)對(duì)象的全貌;信息質(zhì)量失真，則會(huì)造成評(píng)估結(jié)果的失誤。因此，要提高績(jī)效評(píng)估的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，必須要有充裕、準(zhǔn)確的信息來(lái)源作為保證。政府主管部門(mén)要發(fā)揮主導(dǎo)作用，積極推進(jìn)高校信息公開(kāi)工作，高校內(nèi)部也要高標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)信息管理系統(tǒng)。

Table 1 Saturated solubility of ibuprofen, physical mixture and solid dispersions in 0.1 mol·L-1HCl表1 布洛芬及其物理混合物和固體分散體在0.1mol·L-1鹽酸溶液中的飽和溶解度

3.3 體外溶出度測(cè)定

通過(guò)對(duì)布洛芬原料藥、布洛芬-PVP K30物理混合物及固體分散體體外累積溶出度的測(cè)定，得到溶出曲線（圖3）。由圖3可知：物理混合物的累積溶出度高于布洛芬原料藥，但增加并不明顯；與布洛芬原料藥和物理混合物相比，固體分散體的溶出度均有明顯改善，且采用噴霧干燥法較熱熔擠出法更能夠顯著提高布洛芬的溶出度；采用噴霧干燥工藝制備的固體分散體，30 min內(nèi)藥物即可達(dá)到完全釋放。

Fig. 3 Dissolution profiles of ibuprofen, ibuprofen-PVP K30 physical mixture and solid dispersions in 0.1 mol·L-1HCl (n=6)圖 3 布洛芬及布洛芬-PVP K30的物理混合物和固體分散體在0.1 mol·L-1HCl中的溶出曲線（n=6）

3.4 物相鑒別

3.4.1 差示掃描量熱分析

分別對(duì)布洛芬原料藥、PVP K30、布洛芬-PVP K30的物理混合物和固體分散體進(jìn)行差示掃描量熱分析，結(jié)果見(jiàn)圖4、5。由DSC掃描圖知，布洛芬原料藥在程序升溫至77.5 ℃時(shí)出現(xiàn)較強(qiáng)的熔化吸熱峰，表明原料藥中布洛芬以晶體形式存在，但當(dāng)溫度高于170 ℃時(shí)布洛芬會(huì)發(fā)生一定程度的降解。物理混合物中存在較弱的布洛芬特征吸熱峰，表明物理混合物中布洛芬仍有少部分以晶體形式存在。采用熱熔擠出工藝和噴霧干燥工藝制備的固體分散體中，布洛芬特征吸熱峰消失，且Modulated-DSC掃描圖中存在玻璃化轉(zhuǎn)變對(duì)應(yīng)的相變，相應(yīng)的θg分別為84.37 ℃、84.16 ℃（圖5），表明固體分散體中布洛芬以無(wú)定形狀態(tài)分散于載體聚合物中。

Fig. 4 Differential scanning calorimetry profiles of ibuprofen, PVP K30, physical mixture and solid dispersions圖 4 布洛芬、PVP K30及其物理混合物和固體分散體的差示掃描量熱曲線

Fig. 5 Modulated-DSC profiles of ibuprofen / PVP K30 solid dispersions圖5 布洛芬-PVP K30固體分散體的調(diào)制差示掃描量熱分析曲線

3.4.2 X射線衍射分析

分別對(duì)布洛芬原料藥、PVP K30、布洛芬-PVP K30的物理混合物和固體分散體進(jìn)行粉末X射線衍射分析，結(jié)果見(jiàn)圖6。由XRD掃描圖可知，布洛芬原料藥在2θ=6.340°、12.452°、16.808°、17.876°、19.691°、20.379°、22.555°和24.791°等位置顯示出較強(qiáng)的晶體衍射特征峰；由于載體聚合物PVP K30較強(qiáng)的抑晶作用，物理混合物中布洛芬的晶體衍射特征峰強(qiáng)降低，但在2θ=6.340°、12.452°、16.808°、22.555°和24.791°處仍有一定的布洛芬晶體衍射特征峰，表明物理混合物中布洛芬仍有部分以晶體形式存在；采用熱熔擠出和噴霧干燥工藝制備的固體分散體中，布洛芬的晶體衍射特征峰均消失，表明固體分散體中布洛芬已經(jīng)轉(zhuǎn)變成無(wú)定形態(tài)。

Fig. 6 X-ray diffraction patterns of ibuprofen, PVP K30, physical mixture and solid dispersions圖6 布洛芬、PVP K30及其物理混合物和固體分散體的X-射線衍射分析曲線

4 討論

a. 本文研究了熱熔擠出法和噴霧干燥法制備的布洛芬固體分散體在溶出度和物相存在狀態(tài)方面的差異。DSC和XRD分析實(shí)驗(yàn)表明，熱熔擠出和噴霧干燥工藝制備的布洛芬固體分散體均以無(wú)定形態(tài)存在；飽和溶解度實(shí)驗(yàn)和溶出度實(shí)驗(yàn)表明，噴霧干燥工藝在提高布洛芬溶解度和溶出度方面均優(yōu)于熱熔擠出工藝。

b. 采用熱熔擠出工藝制備固體分散體，布洛芬和載體聚合物在熱熔擠出儀的雙螺桿之間發(fā)生強(qiáng)烈的同向嚙合作用，布洛芬和載體聚合物之間發(fā)生相互高度分散，制備得到的固體分散體致密性高、孔隙率低、親水性比表面積小，對(duì)藥物的飽和溶解度提升作用有限，且溶出過(guò)程中固體分散體顆粒之間易粘連成團(tuán)塊，進(jìn)一步減小了藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積，降低了藥物的溶出度。

c. 采用噴霧干燥工藝制備固體分散體，布洛芬和載體聚合物溶解在溶劑中后形成均一的澄清透明溶液，布洛芬和載體聚合物在分子水平上發(fā)生極度分散，其分散程度大于熱熔擠出工藝；形成的固體分散體疏松多孔、親水性比表面積大，大大地增加了藥物的飽和溶解度，溶出時(shí)固體分散體能夠快速均勻的分散在溶出介質(zhì)中，從而發(fā)生藥物的速釋，30 min內(nèi)布洛芬即可達(dá)到完全釋放。

因此，對(duì)比熱熔擠出工藝和噴霧干燥工藝，以PVP K30為載體聚合物，利用噴霧干燥法制備布洛芬的固體分散體是提高布洛芬體外溶出度更為有效的方法，可以進(jìn)一步進(jìn)行穩(wěn)定性及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)考察。

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The comparison of solid dispersions of ibuprofen prepared by hot melt extrusion method and spray drying method

LI Peng-peng1, LU En-xian2, ZHOU Li-li1
(1. School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. Shanghai Aucta Pharmaceuticals, LLC., Shanghai 201318, China)

ObjectiveTo compare the differences of saturated solubility, dissolution and phase state of ibuprofen solid dispersions prepared by hot melt extrusion method and spray drying method.MethodsUsing polyvinyl pyrrolidone (PVP K30) as carrier, with drug to carrier ratio of 1∶3, ibuprofen solid dispersion was prepared by hot melt extrusion (HME) and spray drying (SD) method, and the saturated solubility and dissolution of ibuprofen solid dispersion in 0.1 mol·L-1HCl were determined and compared. Differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffractometer (XRD) were used to investigate the ibuprofen status in the solid dispersions.ResultsThe saturated solubility and dissolution of ibuprofen were obviously and significantly increased by HME and SD method compared with ibuprofen raw material and its physical mixture. Phase identification showed that part of ibuprofen in physical mixture still exists in crystal form, however, ibuprofen exist in amorphous state in solid dispersions prepared by HME&SD methods.ConclusionCompared with hot melt extrusion method, ibuprofen-PVP K30 solid dispersion prepared by spray drying method can significantly improve the saturated solubility and in vitro dissolution of ibuprofen, and ibuprofen can achieve complete release within 30 min.

pharmaceutics; solid dispersion; hot melt extrusion method; spray drying method; ibuprofen; dissolution

R 94

A

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

(2015)04-0126-08

10.14146/j.cnki.cjp.2015.04.002

2015-01-19

李朋朋(1990-), 男(漢族), 河南開(kāi)封人, 碩士研究生, E-mail pengpeng.li@auctapharma.com; *

周麗莉(1956-), 女(漢族), 遼寧沈陽(yáng)人, 教授, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事制藥分離新技術(shù)研究, Tel. 024-23986406, E-mail zhoulilisy@163.com