腸道微生態(tài)制劑的藥理分析與輔助治療頑固性Hp感染的用藥安全性探討

王麗

論 著

腸道微生態(tài)制劑的藥理分析與輔助治療頑固性Hp感染的用藥安全性探討

王麗

目的 比較含微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療頑固性幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染的臨床療效和安全性。方法80例頑固性Hp感染患者, 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組, 各40例。對(duì)照組：采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法：雷貝拉唑+甲硝唑+阿莫西林+膠體果膠鉍；觀察組采用含微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法：雷貝拉唑+甲硝唑+阿莫西林+金雙歧(雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片)；兩組均治療14 d,觀察治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。1個(gè)月后復(fù)查胃鏡行快速尿素酶(Urease)試驗(yàn)和碳14呼氣試驗(yàn), 對(duì)比兩組的Hp根除情況。結(jié)果觀察組和對(duì)照組的Hp根除率分別為92.5％、92.5％, 兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.0％、15.0％, 觀察組明顯低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論含有微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法根治頑固性Hp感染療效與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法相當(dāng),但其不良反應(yīng)少, 值得臨床推廣應(yīng)用。

幽門(mén)螺桿菌；微生態(tài)制劑；四聯(lián)療法；用藥安全

近年來(lái)幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)的耐藥率升高, 常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率逐漸降低[1］。目前,對(duì)于Hp根治失敗的病例, 國(guó)內(nèi)一般采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法補(bǔ)救；而大多數(shù)歐洲國(guó)家采用伴同療法補(bǔ)救[2］。最近幾年, 微生態(tài)制劑應(yīng)用于Hp相關(guān)疾病的療效獲得了臨床的廣泛認(rèn)可, 但其在頑固性Hp感染治療中的作用還鮮有報(bào)道[3］, 因此作者采用含有微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法治療頑固性Hp感染, 觀察Hp根除率, 并與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法進(jìn)行比較, 旨在為頑固性Hp感染的治療提供更加有效的選擇, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月～2013年12月本院收治的80例頑固性Hp感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①快速尿素酶(Urease)試驗(yàn)和碳14呼氣試驗(yàn)均為陽(yáng)性；②經(jīng)首次標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療失敗后3個(gè)月內(nèi)患者；③年齡18～80歲；④自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初次治療的Hp感染；②年齡<18歲或>80歲；③加入本研究前3 d服用非甾體類抗炎藥物、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)及抗生素藥物者；④同時(shí)參加其他藥物試驗(yàn)者；⑤合并嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病及腫瘤患者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦有精神疾病不能配合治療及觀察者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者分為觀察組和對(duì)照組, 各40例。其中觀察組：男27例, 女13例；年齡18～70歲, 平均年齡(44.73±9.36)歲。對(duì)照組：男26例, 女14例；年齡19～77歲,平均年齡(45.71±10.90)歲。兩組在性別、年齡等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 所有納入患者均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法：雷貝拉唑[商品名：波利特, 生產(chǎn)廠家：衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20090091, 規(guī)格：20 mg/片］20 mg, 口服,2次/d；甲硝唑(生產(chǎn)企業(yè)：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H14020964, 規(guī)格：0.2 g/片)0.4 g, 口服,2次/d；阿莫西林(商品名：阿莫仙, 生產(chǎn)廠家：中國(guó)香港 The United Laboratories Ltd, 注冊(cè)證號(hào)：HC20090039, 規(guī)格：0.25 g/粒)1 g, 口服,2次/d；膠體果膠鉍(商品名：瑞斯達(dá), 生產(chǎn)廠家：上海迪冉鄲城制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H19983171, 規(guī)格：50 mg/粒)200 mg, 口服,2次/d。

觀察組采用含微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法：雷貝拉唑+甲硝唑+阿莫西林+雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(商品名：金雙歧, 生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004, 規(guī)格：0.5 g/片, 長(zhǎng)雙歧桿菌不低于1.0×107CFU, 保加利亞乳桿菌不低于1.0×106CFU, 嗜熱鏈球菌不低于1.0×106CFU)2 g, 口服,2次/d。兩組均以14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和1個(gè)療程結(jié)束后測(cè)血常規(guī)(白細(xì)胞數(shù)<4.0×109/L判定為白細(xì)胞降低), 肝腎功(以谷丙轉(zhuǎn)氨酶>40 U/L和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶>37 U/L 為肝功能異常), 觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。1個(gè)月后復(fù)查胃鏡行快速尿素酶(Urease)試驗(yàn)和碳14呼氣試驗(yàn), 以兩種檢測(cè)方法均為陰性視為Hp根除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。各組的Hp根除率均按意向性治療分析(ITT)和符合方案數(shù)據(jù)分析(PP),比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hp根除率比較 兩組中各有1例患者失訪, 觀察組和對(duì)照組的Hp根除率分別為(92.5％ ITT 、94.9％ PP)和(92.5％ ITT、94.9％ PP)；兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組Hp根除率比較[n(％)］

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組有1例患者出現(xiàn)納差,1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞異常, 其不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0％；對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)納差,3例患者出現(xiàn)便秘,1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞降低, 其不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0％。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；各組患者均未因不良反應(yīng)而影響治療, 停藥后均緩解消失,復(fù)查血常規(guī)和肝腎功指標(biāo)均恢復(fù)正常。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n, ％)

3 討論

幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染一直是消化科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題之一[4］。全球約有50％的人存在Hp感染, 而我國(guó)是Hp感染率較高的國(guó)家[5］。臨床研究發(fā)現(xiàn)胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌、MALT淋巴瘤以及部分胃腸外系統(tǒng)疾病均與Hp感染有關(guān)[6］。因此, Hp感染的治療具有重要的臨床意義。傳統(tǒng)的三聯(lián)療法在治療Hp感染方面取得了顯著的成果, 但是隨著抗生素濫用的現(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重, Hp的耐藥率越來(lái)越高,導(dǎo)致傳統(tǒng)的三聯(lián)療法對(duì)Hp的根除率越來(lái)越低[7］。因此探尋Hp感染治療的新路徑已成為廣大消化科醫(yī)生共同關(guān)注的話題。伴同療法是歐洲馬斯特里赫特Ⅳ共識(shí)中推薦的四聯(lián)療法根除Hp的首選方案[8］。2007年我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門(mén)螺桿菌學(xué)組發(fā)布的《第三次全國(guó)Hp感染若干問(wèn)題-廬山共識(shí)》中推薦采用四聯(lián)療法行三聯(lián)療法根治Hp失敗病例[9］。最近幾年, 隨著微生態(tài)學(xué)的興起, 微生態(tài)制劑為Hp感染的治療提供了新的思路, 其在治療Hp感染的相關(guān)疾病中的臨床療效已有不少報(bào)道。但其在經(jīng)三聯(lián)療法治療失敗的頑固性Hp感染治療中的作用還鮮有報(bào)道, 本研究采用含有微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法治療頑固性Hp感染, 觀察Hp根除率,并與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法進(jìn)行比較, 結(jié)果顯示兩種四聯(lián)療法對(duì)頑固性Hp感染的根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 但是含有微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法。

目前, Hp的根治方案均含有兩種抗生素, 其在殺滅致病菌的同時(shí)也抑制和殺滅了腸道益生菌, 耐藥性致病菌及過(guò)路菌大量繁殖, 破壞了腸道內(nèi)正常微生物群所建立的生物屏障及生物拮抗作用, 導(dǎo)致腸道功能紊亂, 出現(xiàn)腹瀉或便秘[10］。本研究選用的微生態(tài)制劑為雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(金雙歧), 含有長(zhǎng)雙歧桿菌不低于1.0×107CFU, 保加利亞乳桿菌不低于1.0×106CFU, 嗜熱鏈球菌不低于1.0×106CFU, 雙歧桿菌和乳酸桿菌是人體內(nèi)的主要益生菌, 兩者廣泛存在于消化道中, 對(duì)維持胃腸道正常菌群平衡及增加機(jī)體免疫力起著重要的作用, 臨床研究發(fā)現(xiàn)益生菌不僅可以抗感染, 平衡胃腸道的正常菌群, 調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能, 還可以降低抗菌藥物的不良反應(yīng)[11］。另外, 雙歧桿菌能夠產(chǎn)生大量的乳酸、乙酸刺激腸蠕動(dòng), 從而避免便秘的發(fā)生。同時(shí), 臨床研究發(fā)現(xiàn)該微生態(tài)制劑能夠直接補(bǔ)充人體正常的生理細(xì)菌, 抑制并清除腸道中的有害菌, 幫助腸道建立正常菌群, 并能產(chǎn)生多種維生素, 從而將腸道中的膽紅素分解為尿膽原隨糞便排出體外, 因此可以降低血清膽紅素的水平[12］, 因此觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。關(guān)于益生菌拮抗Hp的作用機(jī)制尚不完全清楚, 研究發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)[13］：①有益菌通過(guò)細(xì)胞壁的磷酸與胃腸道黏膜上皮細(xì)胞特異性結(jié)合, 在上皮細(xì)胞的表面形成了一層細(xì)菌膜, 此細(xì)菌膜可形成定植抗力, 有效的阻止致病菌的入侵和定植；②通過(guò)占位效應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、產(chǎn)酸抑制及生物奪氧等途徑來(lái)拮抗致病菌的生長(zhǎng)。Kuo等[13］通過(guò)打孔法和液體共同培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)JBGO12/LOF11/FBO13菌株均存在很好的體外抗Hp作用,經(jīng)過(guò)鑒定其中2株為乳酸桿菌,1株為雙歧桿菌。Wang等[14］發(fā)現(xiàn)乳桿菌屬的4株細(xì)菌對(duì)Hp具有良好的體外拮抗作用,其中包括干酪乳桿菌925、發(fā)酵乳桿菌BL96/L90265和植物乳桿菌8RA-3。

綜上所述, 含微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法治療標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根治失敗的頑固性Hp感染, 臨床療效顯著, 與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法無(wú)明顯差異, 但是其不良反應(yīng)較低, 其最佳治療方案尚待進(jìn)一步研究。

[1]趙紅梅, 歐陽(yáng)紅娟, 段析平, 等. 三聯(lián)療法擊聯(lián)合布拉氏酵母菌治療兒童幽門(mén)螺桿菌感染的臨床研究. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2014,16(3):230-233.

[2]Ayala G, Escobedo-Hinojosa WI, de la Cruz-Herrera CF, et al. Exploring alternative treatments for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol,2014,20(6):1450-1469.

[3]Pacifico L, Osborn JF, Bonci E, et al. Probiotics for the treatment of Helicobacter pylori infection in children. World J Gastroenterol,2014,20(3):673-683.

[4]Ierardi E, Giorgio F, Losurdo G, et al. How antibiotic resistances could change Helicobacter pylori treatment: A matter of geography? World J Gastroenterol,2013,19(45):8168-8180.

[5]Zheng X, Lyu L, Mei Z, et al. Lactobacillus-containing probiotic supplementation increases Helicobacter pylori eradication rate: Evidence from a meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig,2013,105(8):445-453.

[6]李曉麗, 林銳. 微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)療法治療老年人幽門(mén)螺旋桿菌感染56例.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(14):3093-3094.

[7]胡伏蓮. 以菌制菌-益生菌對(duì)幽門(mén)螺桿菌抑制作用的探討.中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(29):2017-2018.

[8]劉翔, 林漫鵬, 丁元偉, 等. TLR4在益生菌治療小鼠Hp感染中的作用.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(1):32-35.

[9]姚小健, 姚國(guó)周. 益生菌加三聯(lián)10天方案治療Hp感染.醫(yī)學(xué)新知雜志,2012,22(3):215-216.

[10]胡伏蓮. 幽門(mén)螺桿菌感染治療的新路徑.中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(10):649-651.

[11]李曦. 四聯(lián)療法的臨床研究.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(2):25-26.

[12]王晶桐, 林珊珊, 劉玉蘭, 等. 不同方案根除幽門(mén)螺桿菌效果對(duì)比分析.中國(guó)綜合臨床,2014,30(1):70-73.

[13]Kuo CH, Wang SS, Lu CY, et al. Long-Term Use of Probiotic-Containing Yogurts Is a Safe Way to Prevent Helicobacter pylori: Based on a Mongolian Gerbil's Model. Biochem Res Int,2013:594561.

[14]Wang YH, Huang Y. Effect of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum supplementation to standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication and dynamic changes in intestinal flora . World J Microbiol Biotechnol,2013,29(3):12-14.

Pharmacological analysis of intestinal probiotics and medication safety investigation in adjuvant treatment of intractable Hp infection

WANG Li. Department of pharmacy, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang471003, China

ObjectiveTo compare the clinical effect and safety between quadruple therapy containing probiotics and standard quadruple therapy in the treatment of intractable helicobacter pylori (Hp) infection. Methods A total of80 intractable Hp infection patients were divided into observation group and control group by random number table, with40 cases in each group. The control group received standard quadruple therapy: rabepra zole+metronidazole+amoxicillin+colloidal bismuth pectin. The observation group was treated by quadruple therapy containing probiotics: rabeprazole+metronidazole+amoxicillin+golden bifid (bifidobacterium lactobacillus sanlian living bacterium tablets). The therapy lasted for14 d in the two groups, and adverse reactions during the therapy were observed. Reexamination was taken after1 month for gastroscope rapid urease test and carbon14 breath test, and the situation of Hp eradication was compared between the two groups.ResultsThe Hp eradication rates of the observation group and the control group were92.5％ and92.5％, and the difference between the two groups had no statistical significance (P>0.05). The incidences of adverse reactions of the observation group and the control group were5.0％ and15.0％, which was obviously lower in the observation group than in the control group. The difference had statistical significance (P<0.05).ConclusionThe curative effect by quadruple therapy containing probiotics is similar with that by standard quadruple therapy in treating intractable Hp infection, while the former has few adverse reactions. It is worthy of clinical promotion and application.

Helicobacter pylori; Probiotics; Quadruple therapy; Medication safety

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.02.001

2014-10-28］

471003 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部