IgG4相關(guān)性米庫利茲病1例

李常棟 沈志斌

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IgG4相關(guān)性米庫利茲病1例

李常棟 沈志斌

資料患者男性，48歲。因雙眼及雙側(cè)面部腫脹1年多入院?；颊咦栽V1年多前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼及雙側(cè)面部腫脹，局部無發(fā)紅、壓痛，全身無發(fā)熱、畏寒，無口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、脫發(fā)等癥狀。病程期間患者未行任何治療。1個(gè)多月前因雙眼干澀就診于溫州某醫(yī)院，診斷為“干眼癥”，給予人工淚液滴眼后上述癥狀無明顯改善。前往上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院某附屬醫(yī)院，行眼眶、頜面部CT檢測(cè)提示：雙側(cè)腮腺、淚腺彌漫性病變,干燥綜合征(sjogren syndrome,SS)待排，右眼外直肌增粗。因患者自身原因未進(jìn)一步診治。患者于12月15日就診于我科。患者既往體健，無特殊個(gè)人史和家族史。入院后體格檢查。專科檢查：雙眼視力為1.0；右眼眼壓為15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左眼為17 mm Hg；雙眼上瞼彌漫性腫脹，結(jié)膜輕度充血，角膜明，前房中深，瞳孔等大、等圓約3 mm×3 mm，對(duì)光反射靈敏，晶狀體清，后節(jié)(-)；雙側(cè)面部對(duì)稱性腫大；心、肺、腹均未見異常。輔助檢查：凝血功能正常，乙肝、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征、甲狀腺功能、癌胚抗原、抗核抗體譜均(-)；補(bǔ)體：C3為0.14 g/L,C4為0.73 g/L；血沉(ESR)為36 mm/h；免疫球蛋白：IgG為23 g/L(正常值為11.5～14.2)；IgG4為41 g/L(正常值為0.035～1.500)；SPECT唾液腺動(dòng)態(tài)顯像：雙側(cè)腮腺、頜下腺攝取、排泄功能正常；腹部彩超：肝、膽、胰、脾、雙腎聲圖像均未見明顯異常。胸部、全腹CT檢查：雙肺散在分布少許斑片及條索影，縱隔內(nèi)及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，全腹CT平掃均未見明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺右葉囊性結(jié)節(jié)。請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診，經(jīng)腮腺活檢，病理檢測(cè)及免疫組織化學(xué)(圖1～3)：CD138(+)，IgG(+)，IgG4(+，>50個(gè)/HFP)；確診為IgG4相關(guān)性疾病(IgG4定量+腮腺免疫組織化學(xué)在四川大學(xué)華西醫(yī)院檢測(cè))。轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科治療,入科后給予潑尼松40 mg/d，治療3周后逐漸減量。1個(gè)月后患者雙眼及面部腫脹明顯消退；免疫球蛋白：IgG為12 g/L，IgG4為1.3 g/L。

討論IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是以1個(gè)或多個(gè)組織器官局限性或彌漫性腫大為特征的一組自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為受累臟器腫脹、增大，血清IgG4細(xì)胞水平明顯增高(>1.35 g/L)，IgG4漿細(xì)胞在組織中浸潤為主要特點(diǎn)，多累及淚腺、唾液腺、頜下腺、胰腺、腹膜后組織等多個(gè)器官或組織，其中胰腺組織受累最為常見，累及淚腺和唾液腺的被稱為IgG4相關(guān)性米庫利茲病(IgG4-related Mikulicz disease, MD)[1-3]。IgG4是免疫球蛋白IgG的亞型之一，含量最低，健康人血清中IgG4僅占總IgG的3%～6%[4]。Funakoshi等[5]

圖1. 腮腺組織可見灶性區(qū)間質(zhì)纖維組織增生伴淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(HE×100)

圖2. IgG4陽性的漿細(xì)胞增多并聚集成團(tuán)，IgG4陽性漿細(xì)胞絕對(duì)值>240個(gè)/HPF(2A)，CD138(+)(2B) ；中倍放大

圖3. IgG4陽性漿細(xì)胞位于增生的淋巴濾泡周圍，IgG4陽性漿細(xì)胞絕對(duì)值>50個(gè)/HPF；中倍放大

在支氣管哮喘、大皰性皮膚病、濕疹患者的血清中發(fā)現(xiàn)IgG4水平明顯升高，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來隨著對(duì)IgG4-RD的深入研究，發(fā)現(xiàn)MD也是一種IgG4-RD，因MD患者血清中IgG4水平顯著升高，而自身抗體正常。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MD是SS的一種亞型，同屬于IgG4-RD。2008年日本SS協(xié)會(huì)提出了MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病程≥3個(gè)月；②雙側(cè)淚腺、腮腺、頜下腺中至少有2對(duì)出現(xiàn)對(duì)稱性腫大；③血清IgG4水平明顯升高和(或)在淚腺及唾液腺或頜下腺組織中發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性漿細(xì)胞[1]。Takahira等[6]研究表明，患者淚腺、腮腺等組織腫大可能是由多種成分組成的，大部分是淋巴細(xì)胞增生所致，可表現(xiàn)為惡性淋巴瘤和眼眶炎性假瘤，如反應(yīng)性淋巴增生或浸潤。由于淚腺與眼其他附屬器相鄰，只要一個(gè)附屬器受累均可累及眶周任何器官，如眼外肌、淚腺、視神經(jīng)甚至淚囊。慢性眼瞼腫脹和眼球突出是常見的臨床癥狀，常不伴有疼痛，如眼外肌受累，眼球運(yùn)動(dòng)就會(huì)受到限制，視神經(jīng)受累可以引起視力障礙[7]。Yamamoto等[8]報(bào)道，MD患者的腮腺造影并沒有和SS患者一樣出現(xiàn)“蘋果樹”樣改變，且腮腺功能均正?；蜉p微異常。值得一提的是，SS患者血清中IgG4水平未見升高，組織病理學(xué)也無明顯IgG4陽性淋巴細(xì)胞。即使侵犯到淚腺、腮腺或頜下腺，也沒有出現(xiàn)口干及眼干的癥狀，這足以說明本例患者即使腺體明顯腫脹，風(fēng)濕因子陽性也沒有出現(xiàn)SS癥狀的原因。

MD患者常因雙側(cè)“淚腺或腮腺腫大”就診，主要表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺、腮腺和(或)頜下腺無痛性對(duì)稱性腫大，60%患者伴有口干、眼干癥狀，但口干、眼干癥狀比SS患者輕。而關(guān)節(jié)脹痛、發(fā)熱等風(fēng)濕性疾病癥狀少見，常不伴全身結(jié)締組織病，一般腺體分泌功能正常或有輕至中度下降。IgG4陽性MD患者最常見的涎腺外受累病變依次為RPF、AIP、TIN等[9]。組織學(xué)表現(xiàn)：對(duì)MD患者腺體標(biāo)本進(jìn)行蘇木素-伊紅(hematoxylin eosin,HE)染色，鏡下可見腺泡和導(dǎo)管周圍大量單核細(xì)胞浸潤，與SS非常相似。常規(guī)HE染色很難區(qū)分MD和SS。因此，臨床上常用抗IgG4抗體染色的方法來鑒別。MD患者的腺體組織可見導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞周圍有大量IgG4漿細(xì)胞浸潤；而SS患者的腺體組織中未見到IgG4漿細(xì)浸潤，因?yàn)檫@些細(xì)胞表面表達(dá)的是CD138，所以與漿細(xì)胞有明顯的區(qū)別[10]。

診斷MD時(shí)還應(yīng)與以下疾病相鑒別。①SS:以前臨床上常將MD誤診為SS。SS起病多隱匿，呈慢性進(jìn)行性，臨床表現(xiàn)主要為口干、眼干，并可因其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害。查體可發(fā)現(xiàn)淚腺、涎腺彌漫性腫脹，伴或不伴局部或全身淋巴結(jié)腫大，腺體腫脹一般為非對(duì)稱性、反復(fù)發(fā)生的特點(diǎn)。而MD最主要的特征之一就是，2個(gè)以上的腺體和主要的淚腺持續(xù)(>3個(gè)月)對(duì)稱性、無痛性腫大，但應(yīng)排除如結(jié)節(jié)病和淋巴組織增生等疾病所致的相關(guān)腺體腫大[11]。②涎石?。憾喟l(fā)于青年男性，最常累及頜下腺和腮腺，較少累及舌下腺和小涎腺。涎石病患者主要特征為進(jìn)餐時(shí)頜下腺出現(xiàn)脹痛，餐后逐漸消失。HE染色可見：①涎腺導(dǎo)管擴(kuò)張，導(dǎo)管上皮鱗狀上皮化生，表面糜爛或潰瘍形成，管腔內(nèi)可見中性粒細(xì)胞聚集；②腺導(dǎo)管周和小葉內(nèi)可見不同程度的中性粒細(xì)胞浸潤，腺導(dǎo)管間質(zhì)周圍僅有少量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤；③在有涎石的導(dǎo)管管腔周圍可見纖維化。免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示，腺體組織內(nèi)IgG4漿細(xì)胞/IgG漿細(xì)胞比值均達(dá)不到MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

本例患者雙側(cè)淚腺及雙側(cè)腮腺對(duì)稱性無痛性腫大1年多，血清IgG、IgG4水平明顯升高，免疫組織化學(xué)檢測(cè)腮腺組織中有大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，符合MD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者易被誤診為淋巴瘤、SS或腫瘤等。因此，如發(fā)現(xiàn)上瞼無痛性彌漫性腫脹(排除周圍脂肪或肌肉病變)和(或)伴有無痛性腮腺腫大的患者，除需要考慮此病或全身免疫性疾病等外，還應(yīng)積極對(duì)受累組織行病理檢驗(yàn)，這對(duì)于病變的確診至關(guān)重要，否則會(huì)延誤病情，隨后很可能累及多個(gè)器官，造成嚴(yán)重后果。

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(本文編輯 諸靜英)

四川省達(dá)州市中心醫(yī)院眼科 達(dá)州 635000

沈志斌(Email：931198126@qq.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.06.016

2015-03-16)