肥胖的遺傳因素

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肥胖的遺傳因素

Adam E. Locke, Bratati Kahali, Sonja I. Berndt, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology.Nature, 2015,518(7538):197-206.

●欄目編輯——曲 伸

曲 伸 教授，博士生導(dǎo)師，留美博士后，浦江人才；上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，同濟大學醫(yī)學院甲狀腺疾病研究所所長；Georgia大學客座教授；中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會、糖尿病學分會全國委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會全國委員，美國內(nèi)分泌學會專業(yè)委員會會員；《中華內(nèi)分泌代謝病雜志》編委；承擔國家自然基金等各類基金12項,發(fā)表SCI文章60余篇，主、參編專著10余部；負責完成教育部自然科學二等獎，軍內(nèi)科技進步三等獎，上海市醫(yī)學三等獎及自然科學三等獎各一項。

肥胖在全世界范圍內(nèi)的流行，給個人以及公共衛(wèi)生健康帶來了沉重的負擔。肥胖的發(fā)生原因各異，特點不同，具有基因多態(tài)性，也是治療不得力的主要原因之一。肥胖的遺傳背景也越來越引起人們的重視，過去的少食多動的理論也收到了新的挑戰(zhàn)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，個體間約40%～70%體重指數(shù)（BMI，常用于定義和評估肥胖）差異都被歸因于遺傳因素。之前至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)77個位點與肥胖有關(guān)。但更大部分的BMI基因變異仍未探知。此外，盡管之前有基因關(guān)聯(lián)研究結(jié)果顯示與肥胖易感性相關(guān)的生物途徑，但缺乏特定的基因證據(jù)解釋這些途徑。為擴大探索BMI的易感基因，更好的了解肥胖基因?qū)W基礎(chǔ)，此研究進行了目前為止關(guān)于BMI最大的GWAS薈萃分析。對多達125項研究的339,224名個體（322,154個歐裔以及17,072個非歐裔）的BMI進行全基因組關(guān)聯(lián)研究和Metabochip元分析。其中82項有GWAS結(jié)果，43項有Metabochip元分析結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了97個與BMI相關(guān)的位點（P＜5×10-8），其中56個是新發(fā)現(xiàn)的。與之前已知的位點相比，新發(fā)現(xiàn)的位點通常具有較低的等位基因頻率和/或較小的效應(yīng)大小。有5個位點提供了幾個獨立關(guān)聯(lián)信號的明確證據(jù)，且這些位點中許多位點對其他代謝表型有顯著的影響。這97位點占BMI變異的2.7%，同時全基因組評估顯示常見的變異占BMI變異的20%以上。

此研究只使用嚴格的雙基因控制校正后的GWS單核苷酸多態(tài)（SNP），考慮到缺乏以家庭為基礎(chǔ)的人口分層分析，可能存在過度糾正相關(guān)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。研究人員比較性別、種族間以及跨越幾個橫截面數(shù)據(jù)的97個BMI相關(guān)的影響。之前兩個已被識別的位點是SEC16B和ZFP64，它們提供了男女性間肥胖異質(zhì)性的證據(jù)。這兩個位點均對女性的作用效果更強。NEGR1 和PRKD1則提供了歐裔和非裔人群間異質(zhì)性的顯著證據(jù)。而GBE1提供了歐裔和東亞人間異質(zhì)性的證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)反映這些位點的異質(zhì)性，但多數(shù)可能是由于他們祖先聯(lián)動缺失平衡（LD）的差異所致。額外的異質(zhì)性分析探查確定TCF7L2對2型糖尿病人群的影響作用強于一般人群。

此外，發(fā)現(xiàn)平均每個增加BMI的等位基因會增加0.1單位（kg/m2）的BMI，相當于一個160～180厘米的人增加260～320克。攜帶最多增加BMI等位基因（大于104）以及平均數(shù)目的增加BMI等位基因的145個人的平均BMI差異為1.8kg/m2，相對應(yīng)的，身高160～180cm的個體差異為4.5～5.8kg，此外，攜帶最少增加BMI等位基因（小于78）和平均數(shù)目等位基因的145個人的平均BMI差異為1.5kg/m2。從醫(yī)學上來說這種差異在誘發(fā)代謝疾病方面有很重要作用。

此研究的途徑分析表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)與肥胖的易感性有關(guān)，其中包括突觸功能、谷氨酸信號傳導(dǎo)、胰島素分析作用、能量代謝、脂肪生物學以及脂肪生產(chǎn)等。突觸可塑性與谷氨酸受體活性的途徑會對進食和禁食產(chǎn)生相應(yīng)變化，它由關(guān)鍵的肥胖相關(guān)分子如BDNF和MC4R基因調(diào)控，并影響下丘腦通路。這些作用途徑也和美國食品和藥物管理局批準的減肥藥物托吡酯的其中的作用機制有重疊。這些發(fā)現(xiàn)顯示此藥物有關(guān)的作用位點可能是改變谷氨酸受體活性，關(guān)于這些基因和作用途徑的探索為肥胖的治療提供更多的靶作用點。BMI相關(guān)位點也和神經(jīng)發(fā)育的基因和途徑有部分重疊。與以前的工作和研究結(jié)果一致的是，此研究確認了中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是下丘腦中的基因表達在調(diào)控體重方面的的作用。此外，既往關(guān)于調(diào)節(jié)微生物的遺傳因素知之甚少。免疫相關(guān)的基因變異例如TLR4可能通過微生物途徑對肥胖產(chǎn)生影響。

肥胖有著各種各樣的病因并且它與幾個相關(guān)代謝性疾病相關(guān)聯(lián)。BMI變異通常與相關(guān)的心血管代謝表征相關(guān)聯(lián)，這與確定的流行病學現(xiàn)象一致。這種關(guān)聯(lián)可能是由于它們存在共同的遺傳效應(yīng)或交叉表型相關(guān)的其他原因。然而，一些BMI相關(guān)突變對相關(guān)表征的影響與流行病學的預(yù)期相反。一旦更好的探明這些機制，不僅有助于解釋為什么有些肥胖患者會并發(fā)相關(guān)代謝疾病而有些不會，并且為已經(jīng)肥胖的患者避免發(fā)生代謝性疾病提供可能方案。

關(guān)于常見的遺傳變異、罕見的變異等更大規(guī)模的研究將繼續(xù)發(fā)現(xiàn)與BMI相關(guān)的遺傳變異，并有助于進一步完善肥胖的生物學內(nèi)容。這97位點的確定是了解導(dǎo)致肥胖的生理機制的重要一步。這些發(fā)現(xiàn)加強了肥胖和其他代謝病間的關(guān)聯(lián)，增強我們對導(dǎo)致肥胖的生理過程與分子途徑的理解，并將指導(dǎo)我們進一步解開肥胖的復(fù)雜生物學機制。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.003