鹽酸厄洛替尼晶型研究

陳菲菲，滕再進(jìn)，束儉輝，蔣曙光*中國藥科大學(xué)，南京 0009；南京圣和藥業(yè)股份有限公司，南京 0038

鹽酸厄洛替尼晶型研究

陳菲菲1，滕再進(jìn)2，束儉輝2，蔣曙光1*
1中國藥科大學(xué)，南京 210009；2南京圣和藥業(yè)股份有限公司，南京 210038

目的：對(duì)鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型進(jìn)行鑒定，了解制劑過程對(duì)晶型穩(wěn)定性的影響，確定A晶型鹽酸厄洛替尼片的開發(fā)工藝。方法：通過X射線粉末衍射（XRD）、紅外分光光度法（IR）、電鏡掃描（SEM）和差式掃描量熱分析（DSC），對(duì)兩種晶型進(jìn)行鑒定。通過XRD技術(shù)對(duì)晶型的轉(zhuǎn)化進(jìn)行研究，并比較兩種晶型的理化性質(zhì)及片劑在溶出介質(zhì)中的溶出行為差異，對(duì)片劑的工藝開發(fā)進(jìn)行初步研究。結(jié)果：兩種晶型具有不同的晶型特征。A晶型溶解性好，溶出速度快，穩(wěn)定性差；而B晶型具有較好的穩(wěn)定性。濕法制粒中潤濕劑的加入會(huì)導(dǎo)致A晶型轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型。結(jié)論：采用XRD、IR、SEM和DSC技術(shù)可以對(duì)藥物晶型進(jìn)行快速、準(zhǔn)確的鑒定。以A晶型替代B晶型制備鹽酸厄洛替尼片，采用干法制粒，但需改善包裝，保證晶型的穩(wěn)定性。

鹽酸厄洛替尼；晶型；X射線粉末衍射

鹽酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride，商品名為特羅凱，TarcevaTM），分子式：C22H23N3O4·HCl，相對(duì)分子質(zhì)量：429.90，化學(xué)名稱：N-（3-乙炔苯基）-6，7-雙（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 鹽酸厄洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式

鹽酸厄洛替尼是一種新型的口服表皮生長(zhǎng)因子受體 （epidermal growth factor receptor，簡(jiǎn)稱為EGFR、ErbB-1或HER1）酪氨酸激酶抑制劑，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)位于HER1/EGFR分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷（ATP）特異性結(jié)合。通過抑制三磷酸腺苷與HER1/EGFR的結(jié)合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，降低腫瘤細(xì)胞黏附能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)對(duì)化療的敏感度，從而延長(zhǎng)腫瘤患者生存期。適用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。本品口服后60%被吸收，半衰期約36 h，4 h后達(dá)血漿峰濃度，主要由細(xì)胞色素CYP3A4代謝清除[1-2]。

鹽酸厄洛替尼存在多晶型如A、B、E、L和無定型等多種形式。晶型B在熱力學(xué)上比晶型A更穩(wěn)定，而晶型E，被認(rèn)為具有和晶型B類似的穩(wěn)定性，但具更高的溶解度[3]。因晶型E的制備方法中涉及到一種市場(chǎng)不常用的有機(jī)溶劑-（α，α，α）-三氟甲苯[4]，價(jià)格昂貴，故工業(yè)化應(yīng)用上有著一定的局限性?，F(xiàn)對(duì)鹽酸厄洛替尼A、B兩種晶型的外觀、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速度、晶型轉(zhuǎn)化及工藝等進(jìn)行研究，為A晶型鹽酸厄洛替尼片劑處方工藝開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 材 料

1.1 儀器

UV-2401紫外可見分光光度計(jì)、LC-10AD高效液相色譜儀 （日本島津公司）；Bruker D8 Advance X射線衍射儀、傅里葉紅外光譜儀 （德國布魯克公司）；S-3000N掃描電子顯微鏡 （日本日立公司）；DSC 204差式掃描量熱儀 （德國耐馳公司）；MP-70熔點(diǎn)測(cè)定儀（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 藥品和試劑

鹽酸厄洛替尼（A晶型、B晶型，南京圣和藥業(yè)股份有限公司）；鹽酸厄洛替尼對(duì)照品（A晶型，純度98.5%，水分0.25%，南京圣和藥業(yè)股份有限公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS，南京化學(xué)試劑有限公司）；歐巴代薄膜包衣（上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；一水乳糖（常州市朗生生物工程有限公司）；羧甲基淀粉鈉（湖州展望藥業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸厄洛替尼紫外分光光度測(cè)定法的建立

2.1.1 溶出介質(zhì)的選擇 為模擬體內(nèi)不同部位溶出情況，選取4種溶出介質(zhì)，分別為0．1 mol·L-1HCl溶液、pH 4．5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH 6．8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液、水溶液。由于鹽酸厄洛替尼在上述4種介質(zhì)中溶解度小，為保證其在溶液中溶解完全，且制得的片劑在介質(zhì)中有良好的溶解梯度，向4種介質(zhì)中各加入0．2%SDS（下文敘述未作特殊說明處，介質(zhì)均含有0．2%SDS）。

2.1.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 分別配制一定濃度鹽酸厄洛替尼的4種介質(zhì)液（同上述）。同時(shí)用4種介質(zhì)配制一定濃度的輔料溶液，濾過。取鹽酸厄洛替尼溶液和輔料溶液照紫外分光光度法在200～400 nm范圍內(nèi)掃描。結(jié)果表明，在4種介質(zhì)液中，鹽酸厄洛替尼在247、352 nm處均有吸收，且輔料在247、352 nm處均無吸收，對(duì)藥物測(cè)定不存在干擾，所以鹽酸厄洛替尼紫外分光光度法測(cè)定波長(zhǎng)可以選為247 nm或352 nm，本文測(cè)定選擇在352 nm波長(zhǎng)處對(duì)鹽酸厄洛替尼進(jìn)行檢測(cè)。

2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 分別配制一系列不同濃度鹽酸厄洛替尼的4種介質(zhì)溶液。在352 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以吸光度（A）對(duì)厄洛替尼濃度（C，μg· mL-1）作圖，得回歸方程。0．1 mol·L-1HCl溶液：A= 0．0639C-0．001，r=0．9997；pH 4．5醋酸-醋酸鈉緩沖液：A=0．0648C-0．0053，r=0．9997；pH 6．8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液：A=0．0457C+0．0232，r=0．9998；水溶液：A=0．0605C-0．0042，r=0．9999。在上述介質(zhì)中，線性范圍為1．00～15．01 μg·ml-1，鹽酸厄洛替尼溶液穩(wěn)定。低、中、高濃度日內(nèi)、日間精密度RSD均小于2%，低、中、高濃度平均回收率均符合方法學(xué)要求。

2.2 鹽酸厄洛替尼高效液相色譜法的建立

島津 LC-10AD高效液相色譜儀，Waters XBridge C18色譜柱 （4．6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相：乙腈-0．05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（10 mol·L-1KOH調(diào)節(jié)pH至7．0）（40∶60）；流速：1．0 mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：247 nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：5 μL。

2.2.1 方法專屬性 精密稱取輔料25．26 mg，置于25 mL量瓶中，用50%乙腈水溶液溶解并稀釋定容至刻度，搖勻后用0．45 μm有機(jī)濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液1．0 mL于100 mL量瓶中，用50%乙腈水溶液稀釋定容至刻度，作為空白對(duì)照溶液。分別精密稱取輔料25．20 mg，鹽酸厄洛替尼對(duì)照品27．91 mg，置于25 mL量瓶中，用50%乙腈水溶液溶解并稀釋定容至刻度，搖勻后用0．45 μm有機(jī)濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液1．0 mL于100 mL量瓶中，用50%乙腈水溶液稀釋定容至刻度。分別進(jìn)樣，可知厄洛替尼的保留時(shí)間為（12．6±1．0）min，輔料無吸收，對(duì)藥物的含量測(cè)定無干擾。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 配制一系列不同濃度鹽酸厄洛替尼的50%乙腈水溶液，0．45 μm有機(jī)濾膜濾過，進(jìn)樣，以藥物峰面積（A）為縱坐標(biāo)，厄洛替尼質(zhì)量濃度C（μg·mL-1）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=2．862×104C+1．518×104，r=0．9998，線性范圍為2．0～120 μg·mL-1。低、中、高濃度日內(nèi)、日間精密度RSD均小于2%，各濃度平均回收率均符合方法學(xué)要求。

2.3 鹽酸厄洛替尼晶型鑒定研究

2.3.1 X射線粉末衍射 （XRD） 對(duì)鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥樣品進(jìn)行衍射分析。儀器參數(shù)：靶型：Cu；管壓：40 kV；管流：40 mA；狹縫：1．0/ 1．0/Ni/0．2；步長(zhǎng)：0．02°；掃描范圍（2θ）：3．00～40．00°；掃描速度：10．00 Deg·min-1。鹽酸厄洛替尼A、B兩種晶型的衍射圖見圖2。A晶型的10個(gè)主要2θ特征衍射峰分別位于 5．68°、9．77°、11．35°、18．91°、22．80°、23．55°、24．23°、24．72°、25．42°和29．43°；B晶型的 10個(gè)主要2θ特征衍射峰分別位于 6．23°、12．48°、13．35°、16．94°、20．15°、21．08°、22．94°、24．39°、25．10°和26．93°。與專利報(bào)道[5]的特征峰基本一致，可判定所測(cè)樣品分別為鹽酸厄洛替尼A晶型和B晶型。故可通過XRD技術(shù)，根據(jù)特征峰的2θ值，對(duì)兩種晶型進(jìn)行鑒定區(qū)分。

圖2 鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型XRD圖

2.3.2 紅外分光光度法 （IR） 采用石蠟糊法分別對(duì)A晶型、B晶型原料藥樣品進(jìn)行分析，光譜掃描范圍為4000～400 cm-1。由紅外結(jié)果可知，A晶型較B晶型在 3099．4、1604、1477．7 cm-1處有明顯吸收峰。在2000～1667 cm-1芳香烴的泛頻峰處，兩種晶型的吸收峰存在差異。這由于鹽酸厄洛替尼兩種晶型具有不同的晶格能，導(dǎo)致分子間作用力、作用方式及強(qiáng)度的不同，從而造成吸收峰的締合、移動(dòng)，吸收強(qiáng)度及吸收峰數(shù)目的變化。由此判斷鹽酸厄洛替尼兩種晶型的IR圖譜存在差異，可利用IR技術(shù)對(duì)兩種晶型進(jìn)行鑒定區(qū)分。

2.3.3 電鏡掃描（SEM） 將A晶型、B晶型原料藥置于樣品臺(tái)上，進(jìn)行噴金鍍膜處理，然后置于掃描電鏡下觀察，工作電壓為7.00 kV。電鏡掃描見圖3。由圖3可知，鹽酸厄洛替尼A晶型呈現(xiàn)類似片狀結(jié)構(gòu)，B晶型呈現(xiàn)棒狀結(jié)構(gòu)。

圖3 鹽酸厄洛替尼A晶型（A）、B晶型（B）的SEM圖

2.3.4 差式掃描量熱分析（DSC） 稱取鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥各約5 mg，放入鋁坩堝中，進(jìn)行DSC分析。測(cè)定條件：空白鋁坩堝為對(duì)照，升溫速度10℃·min-1，升溫范圍為30～300℃。DSC結(jié)果見圖4。由圖4可知，A晶型在211.8℃有一明顯吸熱峰（熔點(diǎn)），在226.4℃處也存在一吸熱峰。B晶型在229.7℃處有一明顯吸熱峰（熔點(diǎn)）。判斷B晶型的熔點(diǎn)為229.7℃；A晶型的熔點(diǎn)為211.8℃。隨著溫度的升高，A晶型融化，B晶型成核、生長(zhǎng)，故在226.4℃處存在一吸熱峰。

圖4 鹽酸厄洛替尼A晶型（A）、B晶型（B）的DSC圖

2.4 鹽酸厄洛替尼基本理化性質(zhì)研究

2.4.1 外觀 采用目視測(cè)定法，將鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥置于白紙上觀察。A晶型原料藥為白色、類白色結(jié)晶粉末，無臭；B晶型原料藥為黃色、淺黃色結(jié)晶粉末，無臭。

2.4.2 熔點(diǎn) 采用毛細(xì)管法測(cè)定A晶型、B晶型的熔點(diǎn)。測(cè)定參數(shù)：溫度段為200～250℃，升溫速率：1℃·min-1。鹽酸厄洛替尼A晶型熔點(diǎn)為 207.4～210.3℃；B晶型熔點(diǎn)為223.8～226.3℃。對(duì)比DSC分析結(jié)果，無明顯差異。

2.4.3 水性溶媒中溶解度的測(cè)定 稱取適度過量的鹽酸厄洛替尼A晶型、B晶型原料藥，置于具塞試管中，分別加入5 mL 0.1 mol·L-1HCl溶液、pH 4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液和純化水 （4種介質(zhì)溶液均不含0.2% SDS），（37±0.5）℃中恒溫振蕩48 h達(dá)到平衡后，吸取各上層清液于 10 000 r·min-1離心 15 min，按HPLC法吸取5 μL進(jìn)樣，計(jì)算鹽酸厄洛替尼兩種晶型在不同pH值水溶液中的溶解度。

鹽酸厄洛替尼在不同pH溶液中的溶解度見圖5。結(jié)果表明，鹽酸厄洛替尼由于仲胺的質(zhì)子化作用，在0.1 mol·L-1HCl中溶解度較大，在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液和純化水中溶解度較低。A晶型為亞穩(wěn)定晶型，在不同pH溶液中的溶解度均相應(yīng)大于B晶型。

圖5 鹽酸厄洛替尼在不同pH溶液中的溶解度（37℃）

2.5 鹽酸厄洛替尼晶型轉(zhuǎn)化研究

2.5.1 粉碎、研磨和加壓對(duì)晶型的影響 稱取適量鹽酸厄洛替尼兩種晶型原料藥，分別進(jìn)行粉碎（22 000 r·min-1，粉碎30 min）、研磨（瑪瑙研缽內(nèi)研磨0.5 h）和壓片（硬度控制在20 kg左右）。分別取樣，進(jìn)行XRD檢測(cè)。

XRD結(jié)果見圖6，由XRD結(jié)果可知，在上述條件下兩種晶型穩(wěn)定，未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

圖6 鹽酸厄洛替尼A晶型（A）、B晶型（B）的XRD圖

2.5.2 壓片時(shí)制粒、干燥對(duì)晶型的影響 根據(jù)輔料的常規(guī)用量，鹽酸厄洛替尼片處方組成初定為鹽酸厄洛替尼（每片約含164 mg）、微晶纖維素、一水乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。分別稱取處方量的鹽酸厄洛替尼A晶型原料藥及輔料，定為處方A1（片重約480 mg）；鹽酸厄洛替尼B晶型原料藥及輔料，定為處方B1（片重約480 mg）。

（1）干法制粒對(duì)晶型的影響 將處方A1、B1的原輔料（不含硬脂酸鎂）過篩混合均勻后制粒，用單沖壓片機(jī)壓大片，硬度控制10～15 kg，將制得大片敲碎，用30目篩過篩取顆粒以及60目篩篩去細(xì)粉再壓大片，重復(fù)以上操作，控制顆粒收率在65%～75%。將制得的顆粒行XRD檢測(cè)。由檢測(cè)結(jié)果（未附圖譜）可知，干法制得的顆粒晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變。

（2）考察水、乙醇為潤濕劑對(duì)晶型的影響 將處方A1、B1原輔料 （不含硬脂酸鎂）過篩混合均勻后，分別以水、乙醇為潤濕劑制粒。制得的顆粒分為3份，分別于50、60、70℃下烘干，控制干燥失重小于2%。將烘得的顆粒取樣，進(jìn)行XRD檢測(cè)。不同潤濕劑制得的A晶型顆粒XRD結(jié)果見圖7。由圖7可知，以水或乙醇為潤濕劑，濕法制得的顆粒經(jīng)不同溫度烘干后，A晶型均發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的B晶型；B晶型經(jīng)濕法制得的顆粒，不同溫度下烘干，晶型穩(wěn)定（未附圖譜）。

圖7 水（A）、乙醇（B）為潤濕劑時(shí)A晶型制得顆粒的XRD圖

2.5.3 包衣對(duì)晶型的影響 將上述干法制得的顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混勻后壓片，控制硬度在8～12 kg。分別用純水和75%乙醇配制固含量為6%的歐巴代水溶包衣液包衣。將包衣片放置固化后，研磨，進(jìn)行XRD檢測(cè)。由XRD檢測(cè)結(jié)果（未附圖譜）可知，樣品晶型未發(fā)生轉(zhuǎn)變，包衣對(duì)晶型沒有影響。

2.5.4 加速試驗(yàn)條件對(duì)鹽酸厄洛替尼晶型的影響

（1）原料藥加速試驗(yàn) 將兩種晶型原料藥，分別裝于低密度聚乙烯袋中，用防潮鋁塑袋包裝好，置于 （40±2）℃，75%±5%濕度的恒溫恒濕箱中進(jìn)行加速試驗(yàn)。將加速6個(gè)月的樣品，進(jìn)行XRD檢測(cè)，考察在加速條件下晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變。由XRD檢測(cè)結(jié)果（未附圖譜）可知，兩種晶型原料藥在此條件下穩(wěn)定，未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。

（2）片劑加速試驗(yàn) 按照處方A1、B1配料，采用干法制粒，將制得的顆粒加入硬脂酸鎂混勻后壓片，控制硬度在8～12 kgf，采用以75%乙醇配制的歐巴代包衣液包衣，包衣轉(zhuǎn)速為7～9 r·min-1，控制包衣增重為2%左右。將包衣片進(jìn)行鋁塑，裝盒。將成品置于 （40±2）℃、75%±5%濕度的恒溫恒濕箱中進(jìn)行加速試驗(yàn)。將加速6個(gè)月的樣品研磨，進(jìn)行XRD檢測(cè)，考察在加速條件下晶型是否發(fā)生轉(zhuǎn)變。片劑加速試驗(yàn)的XRD檢試結(jié)果見圖8。由圖8可知，A晶型片劑在加速條件下，A晶型大部分轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型，B晶型片劑晶型穩(wěn)定。

圖8 A晶型片劑（A）、B晶型片劑（B）加速6月后的XRD圖

2.6 鹽酸厄洛替尼制劑研究

2.6.1 干法制粒片劑 按照處方A1、B1配料，采用干法制粒，片重為480 mg，壓片硬度控制在8～12 kg。照溶出度測(cè)定法，溶出介質(zhì)為1000 mL，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，介質(zhì)溫度為（37±0．5）℃，依法操作，定時(shí)取樣稀釋，照分光光度法，在352 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。采用外標(biāo)一點(diǎn)法，比較兩種晶型制得的素片在4種介質(zhì)中的溶出度差異。

A晶型、B晶型制得的素片在4種介質(zhì)中的溶出度見表1。比較表1數(shù)據(jù)可知，A晶型制得的片劑整體溶出速率較B晶型快。在pH 6．8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中，A晶型鹽酸厄洛替尼片迅速崩散開來，釋放較快；而B晶型鹽酸厄洛替尼片吸水膨脹、聚集成團(tuán)，釋放較慢。采用非房室模型相似因子法，比較兩種晶型的鹽酸厄洛替尼片溶出行為差異，上述4種介質(zhì)中的f2值依次為49．9、64．0、39．2、43．9。美國FDA規(guī)定f2值在50～100時(shí)，可以認(rèn)為兩種處方制劑在同一釋藥條件中，或同一處方制劑在不同釋藥條件中釋藥無差別。在pH 6．8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中，相似因子f2值為39．2，遠(yuǎn)小于50，故可判斷兩種晶型片劑在pH 6．8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中溶出行為有顯著性差異。

2.6.2 粉末直接壓片 處方組成為A晶型鹽酸厄洛替尼、微晶纖維素（日本旭化成株式會(huì)社產(chǎn)PH-102/PH-302）、羧甲基淀粉鈉、乳糖 （美國噴霧干燥）、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅。改變輔料比例，設(shè)計(jì)6個(gè)處方，以休止角作為主要檢測(cè)項(xiàng)。休止角平均值依次為66°±3°、66°±4°、73°±2°、69°± 3°、72°±3°和68°±3°。各處方的休止角均大于60°，粉末流動(dòng)性差。嘗試壓片時(shí)出現(xiàn)裝量不穩(wěn)及崩片現(xiàn)象，這可能是原料藥本身流動(dòng)性差、靜電吸附較強(qiáng)所致。故此工藝不具備可行性。

表1 片劑在4種介質(zhì)中的溶出度

3 討 論

通過XRD、IR、SEM和DSC對(duì)鹽酸厄洛替尼兩種晶型進(jìn)行了鑒定和區(qū)分。對(duì)兩種晶型的基本理化性質(zhì)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)兩種晶型原料藥在水性溶媒中的溶解度存在較大差異。通過制劑研究發(fā)現(xiàn)A晶型較B晶型有較快的溶出速率。在pH 6.8枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液中，溶出速度差異明顯。通過晶型轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，在制劑過程中，潤濕劑對(duì)A晶型的影響較大，推測(cè)可能在制粒過程中，存在部分主藥溶解后再結(jié)晶的過程。干法制粒工藝中涉及到的制劑操作如粉碎、壓片、研磨、包衣不會(huì)導(dǎo)致A晶型的轉(zhuǎn)變。兩種晶型原料藥在加速試驗(yàn)條件下穩(wěn)定，A晶型片劑在加速條件下發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化，故普通的鋁塑包裝，無法保證制劑在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中晶型的穩(wěn)定，需改進(jìn)片劑的包裝技術(shù)。

瑞士羅氏制藥有限公司推出的商品特羅凱，其鹽酸厄洛替尼采用的是B晶型。A晶型片劑雖釋藥速度快，但通過制劑研究發(fā)現(xiàn)，晶型在儲(chǔ)存過程中易發(fā)生轉(zhuǎn)變。綜上研究，以A晶型替代B晶型制備鹽酸厄洛替尼片劑，用濕法制粒，會(huì)導(dǎo)致晶型的轉(zhuǎn)變，而直壓，粉末流動(dòng)性差，故優(yōu)選干法，且需通過制劑工藝手段，實(shí)現(xiàn)鹽酸厄洛替尼片在4種介質(zhì)中體外相似，通過改善包裝技術(shù)，保證晶型的穩(wěn)定性。

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Study of Erlotinib Hydrochloride Polymorphism

CHEN Fei-fei1,TENG Zai-jin2,SHU Jian-hui,JIANG Shu-guang1*
1China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;2Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanjing 210038

Objective:To identify the polymorph crystal A and B of erlotinib hydrochloride,to learn the influence of preparation process on crystal stability and to determine the development process of er-lotinib hydrochloride tablets with polymorph A.Methods:X-ray diffraction(XRD),infrared spectrophotome-try(IR),scanning electron microscopy (SEM)and differential scanning calorimetry (DSC)were applied to study the polymorph A and B of erlotinib hydrochloride for their physicochemical properties and the crystal transformation between A and B.In addition,in vitro dissolution tests were conducted to determine the dissolution profiles of each crystal form and the development process was also studied preliminarily.Re-sults:Polymorph A and B demonstrated explicit disparity in crystal form characteristic,dissolution rate and stability,wherein polymorph A was thermodynamically unstable with better solubility and faster dissolution rate.Wetting agent added in wet granulation would transform crystal A into B.Conclusion:This study in-dicates that XRD,IR,SEM and DSC can be used to identify polymorphs rapidly and accurately.To devel-op erlotinib hydrochloride tablets of polymorph A by dry granulation process,the stability of polymorph should be ensured by improving packaging technology.

Erlotinib hydrochloride;Polymorph;X-ray powder diffraction

R914

A

1673-7806（2015）03-249-05

陳菲菲，女，碩士研究生 E-mail:jsnt.feifei@163.com

*通訊作者蔣曙光，男，博士，副教授 Tel:（025）83271299 E-mail:tjx24@163.com

2014-11-19

2014-12-28