星點(diǎn)設(shè)計(jì)法優(yōu)化鹽酸伊托必利分散片處方

岳 莉，王江濤，龍連清，蘇 亮

迪沙藥業(yè)集團(tuán)，山東威海 264200

星點(diǎn)設(shè)計(jì)法優(yōu)化鹽酸伊托必利分散片處方

岳 莉，王江濤，龍連清，蘇 亮

迪沙藥業(yè)集團(tuán)，山東威海 264200

目的：采用濕法制粒工藝制備鹽酸伊托必利分散片。方法：以崩解時(shí)間、溶出度和混懸系數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)輔料用量進(jìn)行響應(yīng)面分析法優(yōu)化設(shè)計(jì)。結(jié)果與結(jié)論：處方最優(yōu)工藝參數(shù)：乳糖占44.78%，微晶纖維素占25.75%，交聯(lián)聚維酮占5.53%。該工藝下樣品的崩解時(shí)間、溶出度和混懸系數(shù)等各指標(biāo)參數(shù)達(dá)到較理想結(jié)果，符合分散片的質(zhì)量要求。

鹽酸伊托必利；分散片；響應(yīng)面分析法

鹽酸伊托必利（itopride hydrochloride）適用于治療功能性消化不良，具有多巴胺D-受體拮抗活性和乙酰膽堿酯酶抑制活性，通過兩者的協(xié)同發(fā)揮促胃腸蠕動(dòng)的作用。此外，由于具有拮抗多巴胺D-受體活性，本品尚有一定的抗嘔吐作用。

分散片是一種口服速釋劑型，能在水中迅速崩解成均勻的混懸液，具有服用方便、迅速崩解、快速吸收、生物利用度高，尤其適合老、幼和吞咽固體困難的患者服用等特點(diǎn)[1-2]，制備工藝簡(jiǎn)單，能有效降低藥物的不良反應(yīng)。鑒于此，筆者采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面分析法，優(yōu)化鹽酸伊托必利分散片的處方參數(shù)，制備的鹽酸伊托必利分散片符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、性質(zhì)穩(wěn)定，增加了用藥選擇。

1 藥品、輔料與儀器

伊托必利原藥（修正藥業(yè)集團(tuán)柳河制藥，批號(hào)20130818）；伊托必利對(duì)照品（國(guó)家食藥監(jiān)管總局生物檢定所）；伊托必利分散片（自制，50 mg/片）；參比制劑樣品（瑞士雅培制藥有限公司，商品名：為力蘇誖）。

微晶纖維素、硬脂酸鎂、低取代羥丙基纖維素（遼寧奧達(dá)制藥）；交聯(lián)聚維酮、聚丙烯酸樹脂Ⅳ（北京鳳禮精求商貿(mào)）；乳糖（江蘇道寧藥業(yè)）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（德國(guó)JRS集團(tuán)）；淀粉（曲阜市天利藥用輔料公司）；所用試劑均為分析純。

1260高效液相色譜儀（安捷倫）；U-2910雙光束紫外可見分光光度計(jì)（日立）；ML204電子天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）；HLSH2-6A濕法混合制粒機(jī) （北京航空制造工程研究院）；YK-100搖擺式顆粒機(jī)（江陰市方圓機(jī)械制造有限公司）；SYH-5三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) （南京鑫飛干燥設(shè)備廠）；MB35鹵素水分測(cè)定儀 （上海奧豪斯儀器有限公司）；ZP-10旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) （國(guó)藥龍立科技有限公司）；YPD-3000C智能片劑硬度測(cè)定儀、CJY-2A片劑脆碎度硬度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；ZBS-6G智能崩解試驗(yàn)儀、RC806溶出試驗(yàn)儀 （天津天大天發(fā)科技有限公司）。

2 方 法

2.1 處方與制備工藝

鹽酸伊托必利、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂均過100目標(biāo)準(zhǔn)篩，混勻后加入適量5%聚丙烯酸樹脂Ⅳ的95%乙醇溶液制軟材，以22目錦綸篩網(wǎng)制粒，于多功能流化床內(nèi)50～55℃的溫度干燥，20目錦綸篩網(wǎng)整粒，加入外摻的崩解劑及潤(rùn)滑劑，混合均勻，放置密閉容器內(nèi)，測(cè)定顆粒中主藥的含量，計(jì)算確定片重，壓片即可。

2.2 溶出度測(cè)定[3]

取供試品，照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩC第一法），以900mL水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，依法操作，5 min取溶液10 mL；濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置25 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻；照紫外-可見分光光度計(jì)法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅣA）在258 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。另取鹽酸伊托必利對(duì)照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每毫升中約含10 μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算溶出量。

2.3 單因素考察

2.3.1 崩解劑的篩選 在保持其他因素不變的情況下，選用6%交聯(lián)聚維酮、6%低取代羥丙基纖維素及6%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為處方中崩解劑，以交聯(lián)聚維酮的效果最優(yōu)，故選擇其為該處方中的崩解劑。

2.3.2 稀釋劑的篩選 在保持其他因素不變的情況下，選用淀粉、乳糖、微晶纖維素作為處方中的稀釋劑，三者在各試驗(yàn)處方中的比例均為70%。以乳糖和微晶纖維素為稀釋劑的效果最優(yōu)，故選擇乳糖和微晶纖維素為處方中稀釋劑。

2.4 處方用量的優(yōu)化

2.4.1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化[4]在預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，選用乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮為處方輔料，濕法制粒壓片。為進(jìn)一步優(yōu)化分散片處方中輔料用量，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)法，以乳糖用量（X1/g）、微晶纖維素用量（X2/g）、交聯(lián)聚維酮用量（X3/g）為自變量，以分散片崩解時(shí)間（Y1/s）、溶出度（Y2/%）及混懸系數(shù)（Y3×10-2）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)原理，每個(gè)因素取5個(gè)水平，進(jìn)行線性回歸和二項(xiàng)式擬合，評(píng)價(jià)指標(biāo)的總評(píng)“歸一值”（overall desirability，OD），公式如下：

試驗(yàn)的因素和水平結(jié)果見表1、表2。

2.4.2 模型建立與方差分析 采用Statistica 6.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)表2數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，二項(xiàng)式擬合所得模型的R值（0.915）遠(yuǎn)大于用線性擬合回歸所得模型的R值（0.399），故選擇二項(xiàng)式（公式2）擬合數(shù)據(jù)。

由表3可見，二項(xiàng)式系數(shù)b2、b8、b9的P＞0.05，擬合顯著性不佳。故舍棄b2、b8、b9項(xiàng)重新進(jìn)行二項(xiàng)式擬合，得公式（3）。公式（3）擬合分析得出整體模型的P值小于0.0001，相關(guān)系數(shù)R為0.909，表明該二次方程模型極顯著。

3 結(jié) 果

3.1 效應(yīng)面優(yōu)化與預(yù)測(cè)

應(yīng)用Statistica 6．0軟件分別繪制鹽酸伊托必利分散片指標(biāo)與各因素的三維效應(yīng)面圖 （見圖1），以此直觀反映各因素間的交互作用對(duì)OD值的影響。軟件綜合分析得處方用量最優(yōu)值為：乳糖用量為144.48 g，微晶纖維素用量83.06 g，交聯(lián)聚維酮用量17.83g，即在處方中所占的比例分別為乳糖占44.78%，微晶纖維素占25.75%，交聯(lián)聚維酮占5.53%。

表1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)因素水平

表2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表3 二次多項(xiàng)式各系數(shù)及其顯著性檢驗(yàn)

最佳的處方優(yōu)化結(jié)果依據(jù)模型采用簡(jiǎn)單直觀的方法——描繪效應(yīng)面法獲得。由圖1可見，乳糖用量于中值附近，OD值較大；交聯(lián)聚維酮用量增加、微晶纖維素用量減少，可使OD值增大，故從三維響效應(yīng)曲面和等高線圖上直接讀取處方用量的最優(yōu)值為：乳糖用量144.48 g，微晶纖維素用量83.06 g，交聯(lián)聚維酮用量17.83 g，即在處方中所占的比例分別為乳糖占 44.78%，微晶纖維素占25.75%，交聯(lián)聚維酮占5.53%。

圖1 不同因素對(duì)OD值影響的效應(yīng)面圖

3.2 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

根據(jù)模型的最佳工藝條件進(jìn)行3次平行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，測(cè)得3批樣品的評(píng)價(jià)指標(biāo)見表4。結(jié)果可見，實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值偏差較小，誤差在可接受范圍以內(nèi)，表明本實(shí)驗(yàn)所建立的模型具有很好的預(yù)測(cè)能力。

3.3 自制樣品與參比制劑的檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

3批鹽酸伊托必利分散片生產(chǎn)驗(yàn)證的樣品溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且品質(zhì)優(yōu)于參比制劑。見表5。

表4 3批工藝驗(yàn)證結(jié)果

表5 自制樣品與參比制劑對(duì)比

4 結(jié) 論

本研究采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)響應(yīng)面分析法優(yōu)化鹽酸伊托必利分散片的處方條件，采用綜合評(píng)分法處理，主觀性與預(yù)測(cè)性強(qiáng)，在最優(yōu)工藝條件下樣品的崩解時(shí)間、溶出度和混懸系數(shù)等各指標(biāo)參數(shù)均達(dá)到較理想結(jié)果。星點(diǎn)設(shè)計(jì)響應(yīng)面分析法較因子分析而言，精度仍有待提高，且試驗(yàn)次數(shù)偏多，但星點(diǎn)設(shè)計(jì)已在制劑處方和工藝優(yōu)化中得到了一定范圍的應(yīng)用。

[1] 陳志明，陸偉根，王大林.分散片制備技術(shù)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（6）：371-3.

[2] 陳 鷹，匡長(zhǎng)春，宋 琪，等.分散片的研究與應(yīng)用[J].中國(guó)藥師，2001，4（1）：62-4.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010：附錄ⅣA、ⅩC.

[4] 邱宏聰，劉布鳴.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選崗松總黃酮提取工藝[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（12）：46-9.

Optimization ofthe Preparation ofItopride Hydrochloride Dispersible Tablet Using Response Surface Methodology

YUE Li,WANG Jiang-tao,LONG Lian-qing,SU Liang
DiSha Pharmaceutical Group,Weihai,Shandong 264200

Objective:To prepare itopride hydrochloride dispersible tablets by wet granulation.Methods:The formulation of itopride hydrochloride dispersible tablets was optimized in terms of disintegrating time,dissolution and suspensibility by response surface methodology designing.Results and Conclusion:The optimized formulation of the itopride hydrochloride dispersible tablets contained lactose 44.78%,microcrystalline cellulose 25.75%and cross-linked polyvinyl pyrrolidone 5.53%.Under the optimized formulation, disintegration time,dissolution and suspension coefficient achieved desirable results,which meets the quality standards.

Itopride hydrochloride;Dispersible tablets;Response surface methodology

R943

A

1673-7806（2015）06-555-03

岳莉，女，碩士研究生 E-mail:lily1357@126.com

2015-05-19

2015-07-27