來(lái)曲唑聯(lián)合促性腺激素與單獨(dú)使用促性腺激素用于PCOS患者促排卵治療的臨床效果系統(tǒng)評(píng)價(jià)

邢喜梅 簡(jiǎn)啟亮 丁 楠

1.蘭州軍區(qū)蘭州總院體檢中心（730050）；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以排卵障礙為主要臨床表現(xiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率為5%～10%，占無(wú)排卵性不孕人群的30%～60%［1］?；颊哂捎陂L(zhǎng)期無(wú)排卵而無(wú)法生育，因此促排卵治療成為PCOS患者受孕的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前國(guó)內(nèi)外廣泛用于臨床的促排卵藥物有枸櫞酸氯米芬（CC）和人絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG），但臨床上有20%～25%的患者存在CC抵抗，并且存在排卵率高（73%～87%）、妊娠率低（10%～20%）等缺點(diǎn)［2］，臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。而HMG易導(dǎo)致多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，增加了多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的危險(xiǎn)。近些年用于促排卵的藥物還有來(lái)曲唑（LE）等第三代甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑，自從2001年Mohamed等［3］首次應(yīng)用并取得了良好的療效以來(lái)［3］，其受到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。與CC相比，LE因具有半衰期短、不影響雌激素受體等優(yōu)點(diǎn)而廣泛的應(yīng)用于臨床。目前已有較多關(guān)于CC與HMG促排卵比較的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本文通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)LE聯(lián)合HMG與單用HMG對(duì)PCOS患者的促排卵效果，旨為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 確診為PCOS的患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照鹿特丹修正的2003年標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［4］：①年齡≤35歲；②不孕年限≥1年；③經(jīng)子宮輸卵管碘油造影術(shù)（HSG）證實(shí)雙側(cè)輸卵管通暢，無(wú)盆腔粘連；④B超、子宮輸卵管造影、腹腔鏡或?qū)m腔鏡證實(shí)無(wú)子宮畸形；⑤男方精液檢測(cè)正?；蚓訋?kù)采精行宮腔內(nèi)人工受精（AID）。

1.1.3 治療方法 采用LE＋HMG75～150U／d（LE＋HMG組）或單純采用 HMG75～150U／d（HMG組）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①HMG用量；②人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)；③周期妊娠率（周期妊娠率＝臨床妊娠周期數(shù)／總周期數(shù)×100%）；④不良事件發(fā)生率（多胎妊娠率＋OHSS發(fā)生率）；⑤hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的或質(zhì)量較差文獻(xiàn)；②未提供明確的原始數(shù)據(jù)或者原始數(shù)據(jù)不充分的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中失訪(fǎng)率超過(guò)＞20%。

1.2 檢索方法及資料提取

1.2.1 檢索方法 ①檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM、PubMed、The Cochrane Library等中外數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞選擇多囊卵巢綜合征、來(lái)曲唑、芳香化酶抑制劑、人絕經(jīng)期促性腺激素、meta分析；英文檢索詞為 Ppolycystic ovary syndrome（PCOS）、letrozole（LE）、aromatase inhibitor、human menopausal gonadotropin（HMG）、menotropins、meta。②擴(kuò)大檢索：圖書(shū)館手工檢索2010年1月～2015年6月以來(lái)的相關(guān)雜志（《中華婦產(chǎn)科雜志》、《實(shí)用婦產(chǎn)科雜志》、《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》、《現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展》等）并追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2.2 資料提取 由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)估檢索到的文獻(xiàn)質(zhì)量，有不同看法時(shí)雙方協(xié)調(diào)達(dá)成一致，必要時(shí)請(qǐng)示上級(jí)人員進(jìn)行相關(guān)方面的指導(dǎo)，嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)確定本研究最終納入的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Cochrane系統(tǒng)手冊(cè)5.1.0推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［5］評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

選用Revman5.3軟件對(duì)所納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。對(duì)納入的文獻(xiàn)中周期妊娠率以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為統(tǒng)計(jì)分析量，不良事件發(fā)生率以危險(xiǎn)差（RD）作為統(tǒng)計(jì)分析量，HMG用量、hCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度以加權(quán)均數(shù)差（MD）作為統(tǒng)計(jì)分析量，并且分別計(jì)算其95%的可信區(qū)間（95%CI）。

1.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 為檢驗(yàn)各研究之間是否存在異質(zhì)性，采用卡方檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05時(shí)認(rèn)為各文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，P＞0.05認(rèn)為各文獻(xiàn)間異質(zhì)性小，可以忽略不計(jì)。

1.4.2 分析模型的選擇 模型選擇取決于異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果和效應(yīng)量變異的理論假設(shè)，利用Revman5.3提供的Mantel－Haenszel檢驗(yàn)法對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2表示各文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）且I2＜50%，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)（P＜0.05）且I2＞50%，采取隨機(jī)效應(yīng)模型［13］。

1.4.3 敏感性分析 通常通過(guò)改變納入標(biāo)準(zhǔn)、排除低質(zhì)量文獻(xiàn)研究等方法觀察meta分析結(jié)果是否變化，若未發(fā)生變化，說(shuō)明敏感性低，結(jié)果可靠；若變化較大，說(shuō)明敏感性高，結(jié)果不可信。

1.4.4 偏倚的控制 偏倚存在于臨床試驗(yàn)中研究對(duì)象、實(shí)施干預(yù)、測(cè)量等多個(gè)階段，故meta分析在分析過(guò)程中可能存在各種偏倚。當(dāng)研究結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可以利用利用Revmam5.3軟件自動(dòng)生成的漏斗圖觀察是否存在偏倚并分析存在偏倚的可能原因。

2 結(jié)果

2.1 檢索情況

根據(jù)本研究制定的檢索策略，通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、CBM、PubMed、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，并在圖書(shū)館手工檢索相關(guān)雜志并且追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，共篩選出7篇［7－13］相關(guān)的RCT文獻(xiàn)，入選的文獻(xiàn)基本情況及篩選流程分別見(jiàn)表2和圖1。

表2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入研究的文獻(xiàn)特點(diǎn)

納入的7個(gè)篇文獻(xiàn)均為RCT，且均為在2015年6月以前發(fā)表。合計(jì)共有PCOS病例601例，其中LE＋HMG組278例，HMG組323例。

2.3 meta分析

2.3.1 不同促排卵方案組HMG用量 根據(jù)LE使用劑量分為L(zhǎng)E 2.5mg和LE5.0mg兩個(gè)亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，共有3篇文獻(xiàn)［6，7，12］數(shù)據(jù)中包含有兩種LE劑量，其中LE 2.5mg亞組文獻(xiàn)1篇，LE 5.0mg亞組2篇。統(tǒng)計(jì)分析顯示3篇文獻(xiàn)異質(zhì)性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且I2＞50%，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析，見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示兩種促排卵方案 HMG用量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－3.64，95%CI（－7.20，－0.08），P＝0.04］。但兩亞組meta分析結(jié)果與合并后的最終結(jié)果不一致，表明文獻(xiàn)有一定敏感性，需進(jìn)一步研究。

2.3.2 hCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù) 共有6篇文獻(xiàn)［6－9，11－12］數(shù)據(jù)中有兩 種 促排 卵 方 案 的 hCG 注 射 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)，其中LE 2.5mg亞組中有1篇文獻(xiàn)［7］，LE 5.0mg亞組中有5篇文獻(xiàn)［6，8－9，11－12］，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示各文獻(xiàn)間的異質(zhì)性較高（P＜0.01），且I2＞50%，故采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析，見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示LE＋HMG組hCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)低于 HMG組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－1.33，95%CI（－2.33，－0.33），P＝0.01］。此外，兩亞組meta分析結(jié)果與合并后的最終結(jié)果相一致，表明敏感性差，結(jié)果穩(wěn)健可信。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 LE＋HMG組與HMG組HMG用量比較

圖3 LE＋HMG組與HMG組hCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)比較

2.3.3 周期妊娠率 各納入文獻(xiàn)中均有兩組周期妊娠率的比較，其中LE 2.5mg亞組中有2篇文獻(xiàn)［7，10］，LE 5.0mg 亞 組 中 有 5 篇 文 獻(xiàn)［6，8－9，11－12］，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示LE 2.5mg亞組2篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.83），而 LE 5.0mg亞組5篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.03），因LE 5.0mg亞組I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析，見(jiàn)圖4。結(jié)果顯示兩組周期妊娠率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.05，95%CI（0.74，1.50），P＝0.78］。此外，無(wú)論2.5mg亞組采用固定效應(yīng)模型還是隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與最終的分析結(jié)果相一致，說(shuō)明各文獻(xiàn)敏感性差，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)健可靠。

2.3.4 不良事件發(fā)生率 共有5篇文獻(xiàn)［6－8，10，12］中有兩種促排卵方案不良事件發(fā)生率的比較，其中LE 2.5mg亞組有2篇文獻(xiàn)［7，10］，LE 5.0mg亞組有3篇文獻(xiàn)［6，8，12］，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示 LE 2.5mg亞組2篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.39），而LE 5.0mg亞組3篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因LE 5.0mg亞組I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析，見(jiàn)圖5。結(jié)果顯示兩組不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RD＝－0.03，95%CI（－0.07，0.02），P＝0.22］。由于 LE 2.5mg亞組無(wú)論采用固定效應(yīng)模型還是隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LE 5.0mg亞組采用隨機(jī)效應(yīng)模型后兩組之間無(wú)差異，與最終的分析結(jié)果不一致，因此，LE的使用劑量是引起不良事件發(fā)生率的一個(gè)主要異質(zhì)性來(lái)源。由LE 2.5mg亞組與最終的分析結(jié)果不一致，說(shuō)明各文獻(xiàn)具有敏感性，因此需要大樣本資料進(jìn)一步證實(shí)。

圖4 LE＋HMG組與HMG組周期妊娠率比較

圖5 LE＋HMG組與HMG組不良事件發(fā)生率比較

2.3.5 hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度 各個(gè)文獻(xiàn)中均有兩組hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度的相關(guān)數(shù)據(jù)，其中LE 2.5mg亞組中有2篇文獻(xiàn)［7，10］，LE 5.0mg亞組中有5篇 文 獻(xiàn)［6，8－9，11－12］，經(jīng) 統(tǒng) 計(jì) 分 析 結(jié) 果 顯 示 各 文獻(xiàn)異質(zhì)性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.02和P＝0.003），且I2＞50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析，見(jiàn)圖6。結(jié)果顯示兩組hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－0.21，95%CI（－0.82，0.40），P＝0.51］；此外，無(wú)論 LE2.5mg亞組采用固定效應(yīng)模型還是隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與最終的分析結(jié)果一致，說(shuō)明各文獻(xiàn)敏感性差，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)健可靠。

圖6 LE＋HMG組與HMG組hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度的比較

3 討論

PCOS病因繁多，治療困難，目前其治療手段仍以調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)整月經(jīng)周期、控制高雄激素血癥、調(diào)節(jié)胰島素抵抗和促排卵治療為主。促排卵治療是患者生育的關(guān)鍵。由于促排卵過(guò)程中卵巢中的卵泡募集增加，小卵泡過(guò)多，而理想方案為限制過(guò)多的卵泡發(fā)育，盡可能多地獲得發(fā)育成熟的優(yōu)勢(shì)卵泡，減少OHSS和多胎妊娠的發(fā)生［6］。目前國(guó)內(nèi)外主張的首選治療藥物仍為CC，其主要作用是通過(guò)抑制內(nèi)源性雌激素，負(fù)反饋促進(jìn)促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放，從而達(dá)到促排卵的目的。但其治療后的累積妊娠率較低，并且有20%～30%的患者對(duì)其抵抗［14］。這部分患者雖然可用達(dá)英－35和二甲雙胍預(yù)處理后再進(jìn)行CC促排卵，但有一部分患者仍然不能得到很好的療效。對(duì)于CC治療失敗的PCOS患者，在臨床上一般推薦使用二線(xiàn)促排卵藥物HMG，然而HMG直接作用于卵巢，導(dǎo)致卵巢中的多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，增加了患者多胎妊娠及OHSS的發(fā)生率，并且HMG價(jià)格相對(duì)昂貴，很多患者難以接受。LE是第三代芳香化酶抑制劑，其可以特異、可逆地抑制芳香化酶，阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，其在人體內(nèi)通過(guò)抑制芳香化酶，使雌激素生成減少，解除雌激素對(duì)下丘腦的抑制作用，使卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）釋放，卵泡募集增加。此外，與CC相比，LE的半衰期短，體內(nèi)清除快，不抑制雌激素受體，對(duì)子宮內(nèi)膜、宮頸黏液無(wú)不良影響［1］，因此本研究搜集LE聯(lián)合 HMG治療PCOS的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同促排卵方式的療效，為臨床用藥提供一定的依據(jù)。

在本meta分析中，因所納入文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)方案、方法學(xué)等頗為相似，因此方法學(xué)異質(zhì)性多不考慮。此外，各文獻(xiàn)的研究對(duì)象、結(jié)局觀察指標(biāo)方面也均相似，只有在干預(yù)措施方面有的文獻(xiàn)采用的LE劑量為2.5mg，有的采用的為5.0mg。考慮到LE的不同劑量與患者的促排卵效果有較大關(guān)聯(lián)［15］，因此本研究根據(jù)LE使用劑量的不同分亞組進(jìn)行分析，觀察各文獻(xiàn)間的異質(zhì)性及敏感性。

LE＋HMG組促排卵在HMG用量方面小于HMG組，這與劉紅等［6］的研究結(jié)果不一致，但與哈靈俠等［7］、宋桂紅等［12］、Pritts等［16］的研究結(jié)果相同。提示LE＋HMG與單用HMG相比，可以明顯的減少HMG用量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有一定應(yīng)用前景。

在hCG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)方面，HMG組優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)明顯多于LE＋HMG組，但在周期妊娠率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示LE聯(lián)合HMG雖然不能增加患者h(yuǎn)CG注射日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)，但在妊娠方面具有相似的功效。

在多胎妊娠率及OHSS發(fā)生率等不良事件發(fā)生率方面，5篇文獻(xiàn)中只有劉紅等［6］的研究中在LE＋HMG組發(fā)現(xiàn)2例，其余LE＋HMG組均無(wú)不良事件發(fā)生，meta分析結(jié)果顯示LE＋HMG組在不良事件發(fā)生率方面與HMG組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度方面，兩種促排卵方式無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此可以認(rèn)為L(zhǎng)E雖然抑制了芳香化酶，使體內(nèi)的雌激素水平降低，但并不影響子宮內(nèi)膜正常生長(zhǎng)，這可能與LE半衰期短，卵泡發(fā)育后期，其因雌激素下降影響子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的作用已不復(fù)存在［17］有關(guān)。此外，還與LE促排卵后黃體期血流量增加，血流阻力降低，子宮動(dòng)脈恢復(fù)了月經(jīng)周期正常的血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)［18］，所以L(fǎng)E＋HMG用于促排卵時(shí)與單用HMG效果相當(dāng)。

綜上所述，臨床使用LE聯(lián)合HMG或單獨(dú)使用HMG促排卵，盡管單獨(dú)使用HMG在hCG注射日獲得了較滿(mǎn)意的單優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，但在周期妊娠率、不良事件發(fā)生率、hCG注射日子宮內(nèi)膜厚度方面兩種方法均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，LE聯(lián)合HMG可有效地減少HMG用量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提示LE與HMG聯(lián)合應(yīng)用比單用HMG有著較明顯的優(yōu)勢(shì)，具有一定的臨床應(yīng)用前景。在CC促排卵失敗，推薦使用二線(xiàn)促排卵藥物HMG時(shí)，可考慮應(yīng)用LE聯(lián)合HMG，以期獲得良好的療效并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本meta分析存在一定的局限性，即納入文獻(xiàn)質(zhì)量高低不同，檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)目及實(shí)施周期數(shù)偏少，以及在促排卵過(guò)程中HMG用藥劑量不同導(dǎo)致存在一定的偏倚，因此期待進(jìn)行進(jìn)一步的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的大樣本相關(guān)研究，為臨床工作提供更可靠的證據(jù)。

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