結(jié)腸癌術(shù)后行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞聯(lián)合區(qū)域灌注化療對預(yù)后的影響

商　斌，曹成海

(淄博市淄川區(qū)醫(yī)院內(nèi)二科,山東 淄博 255100)

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結(jié)腸癌術(shù)后行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞聯(lián)合區(qū)域灌注化療對預(yù)后的影響

商斌※，曹成海

(淄博市淄川區(qū)醫(yī)院內(nèi)二科,山東 淄博 255100)

摘要：目的探討結(jié)腸癌術(shù)后行經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合區(qū)域灌注化療對預(yù)后的影響。方法將2007年7月至2010年7月淄博市淄川區(qū)醫(yī)院收治的90例結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者按照抽簽方法隨機(jī)分為全身化療組和TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組，各45例。全身化療組給予500 mg 氟尿嘧啶+40 mg順鉑靜脈全身給藥，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組先給予500 mg氟尿嘧啶+40 mg順鉑灌注給藥，后使用超液態(tài)碘油2～3 mL加羥基喜樹堿注射液10 mg。比較兩組患者的治療效果、治療前后免疫功能變化、不良反應(yīng)和隨訪情況。結(jié)果①TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組甲胎蛋白及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積均顯著小于全身化療組[(56±4) μg/L比(290±25) μg/L，(22±4) cm3比(45±9) cm3，P<0.01]；②TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+CD56+顯著高于治療前(P<0.05)，且TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于全身化療組[(74±10)%比(62±4)%，(44±10)%比(31±7)%,( 2.7±0.6)比(1.3±0.4)，P<0.01]；③兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；④全身化療組2、3年生存率顯著低于TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組(44.4%比66.7%、26.7%比51.1%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療可有效預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，且可提高患者的總生存率。

關(guān)鍵詞：結(jié)腸癌；肝動脈化療栓塞；區(qū)域灌注化療；肝轉(zhuǎn)移；生存率

肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者較為常見的一種疾病，而有35%～55%的患者在發(fā)生結(jié)直腸癌時已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1]。目前，治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的方法為手術(shù)切除，但是很多肝轉(zhuǎn)移癌由于缺乏典型的癥狀以及多發(fā)轉(zhuǎn)移，常失去手術(shù)治療的最佳時機(jī)[2]。而本研究采取經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合區(qū)域灌注化療治療結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，獲得了較為理想的治療效果，且患者總體生存率顯著提升，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2007年7月至2010年7月淄博市淄川區(qū)醫(yī)院收治的90例結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象。上述患者按照抽簽方法隨機(jī)分為兩組：全身化療組45例，其中男27例、女18例，年齡39～75歲，平均(55±7)歲；Duke′s分期[2]：B期17例，C期28例；盲腸癌5例，升結(jié)腸癌15例，橫結(jié)腸癌10例，降結(jié)腸癌10例，乙狀結(jié)腸癌5例；病理學(xué)分布：腺癌24例，黏液癌14例，未分化癌7例。TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組45例，其中男25例、女20例；年齡40～76歲，平均(57±6)歲；Duke′s分期：B期15例，C期30例；盲腸癌5例，升結(jié)腸癌19例，橫結(jié)腸癌8例，降結(jié)腸癌10例，乙狀結(jié)腸癌3例；病理學(xué)分布：腺癌25例，黏液癌12例，未分化癌8例。兩組患者在性別、年齡、Duke′s分期、結(jié)腸癌類型以及病理學(xué)分布等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組患者均采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行治療，使用規(guī)格為4 F的導(dǎo)管，經(jīng)皮股動脈穿刺插管，如果為右半結(jié)腸癌，則可將導(dǎo)管插入至腸系膜上動脈；如果屬于左半結(jié)腸癌，那么則將導(dǎo)管插入至腸系膜下動脈。分別給予500 mg氟尿嘧啶(山東健康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：100187-200602)+40 mg順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：806027CF)進(jìn)行灌注治療。然后將導(dǎo)管插入至肝固有動脈以確定避開胃十二指腸動脈后造影，判斷是否出現(xiàn)微小腫瘤血管染色，給予500 mg脫氧尿嘧啶核苷(河北國金藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：20060715)+40 mg順鉑行動脈灌注，最后使用超液態(tài)碘油 2～3 mL加羥基喜樹堿注射液10 mg[正安醫(yī)藥(四川)有限公司生產(chǎn)，批號：0208H1]制成乳化液，以預(yù)防栓塞。全身化療組患者所使用的藥物及總量相同全部從靜脈全身給藥。TACE 聯(lián)合區(qū)域灌注化療組患者術(shù)后第10日開始行TACE治療，而全身化療組同樣于術(shù)后第10日開始行全身化療。兩組患者均化療4個月。

1.3觀察指標(biāo)治療后，采用放射免疫法測定甲胎蛋白，試劑盒由上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心提供。采用半自動多模磁共振圖像分割算法分割病灶后計(jì)算肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積。觀察兩組患者治療前后免疫功能，治療期間統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害等)及1、2、3年生存率。

2結(jié)果

2.1兩組治療后相關(guān)指標(biāo)對比分析TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組甲胎蛋白和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積均顯著小于全身化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1兩組結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者治療后

相關(guān)指標(biāo)比較

組別例數(shù)甲胎蛋白(μg/L)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積(cm3)全身化療組45290±2545±9TACE聯(lián)合區(qū)域 灌注化療組4556±422±4t61.06715.765P0.0000.000

TACE：經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞

2.2兩組治療前后免疫功能比較治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD16+CD56+及CD19+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD16+CD56+水平高于治療前(P<0.01)，且TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于全身化療組(P<0.01)。見表2。

表2　兩組結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者治療前后免疫功能比較　±s)

TACE：經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較全身化療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為35.6%，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組為40.0%，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.227，P=0.368)，見表3。

表3　兩組結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者

TACE：經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞

2.4隨訪情況全身化療組1、2、3年生存率分別為64.4%(29/45)、44.4%(20/45)及26.7%(12/45)，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組分別為82.2%(37/45)、66.7%(30/45)及51.1%(23/45)，全身化療組2、3年生存率顯著低于TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組(χ2=4.500，5.657，均P<0.05)，兩組1年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.636，P>0.05)。

3討論

目前認(rèn)為，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移主要以外科治療作為首選手段，患者5年生存率為30%左右[3]。但是相關(guān)文獻(xiàn)報道，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移多為多發(fā)病灶甚至彌漫性轉(zhuǎn)移，個數(shù)多，范圍廣，常累及肝門部難以切除[4]，而單純?nèi)盱o脈化療對轉(zhuǎn)移性肝癌治療的敏感性較差。

3.1結(jié)腸癌術(shù)后TACE的意義在結(jié)腸癌術(shù)后全身轉(zhuǎn)移中最為常見的為肝轉(zhuǎn)移，相關(guān)臨床資料報道，結(jié)腸癌初次手術(shù)治療時已有10%～25%同時發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術(shù)根治后仍有9%～25%的異時肝轉(zhuǎn)移，在尸檢中有36%～81%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[5]。20%～76%的患者在首次進(jìn)行治療時，就已存在采用常規(guī)性檢查方法不能檢測出的隱匿性肝臟微小轉(zhuǎn)移。若可以早期預(yù)防并及時發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)危險轉(zhuǎn)移，則對提高結(jié)腸癌療效以及患者的生存率具有重要意義[6]。臨床研究結(jié)果顯示[7]，癌細(xì)胞一旦進(jìn)入肝臟就不可再參與血液循環(huán)，那么就不會出現(xiàn)癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移，這種情況被稱為“腫瘤屏障”，當(dāng)“腫瘤屏障”被破壞時，才會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的情況。所以，預(yù)防性TACE能早期發(fā)現(xiàn)

肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶，且在“腫瘤屏障”受破壞前對肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行消除，這樣可有效地預(yù)防及控制癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而在很大程度上提高患者的生存率[8]。

3.2結(jié)腸癌術(shù)后局部腫瘤區(qū)域動脈灌注的意義雖然腫瘤轉(zhuǎn)移因素與腫瘤切除的范圍、TNM分期、人體免疫功能以及生物學(xué)特性等存在一定的關(guān)系，但術(shù)時已經(jīng)存在途中的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞及手術(shù)操作而導(dǎo)致癌細(xì)胞經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟也需要引起高度重視[9]。本研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組患者治療后免疫功能顯著優(yōu)于全身化療組，提示TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療法可有效改善患者免疫功能。本研究中，在腫瘤原發(fā)病灶殘端供血動脈給予了灌注化療，藥物可首先與區(qū)域的殘癌細(xì)胞接觸，而后藥物再經(jīng)過微小靜脈匯入至門靜脈，使殘癌細(xì)胞以及門靜脈中的微小轉(zhuǎn)移病灶處于高水平的抗癌藥液環(huán)境中，區(qū)域性動脈灌注化療不僅能對術(shù)后殘留癌細(xì)胞及門靜脈中殘留的游離癌細(xì)胞起到消除作用，同樣也能對肝內(nèi)的鏡下轉(zhuǎn)移灶起到消除作用，從而減少或延遲肝臟轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，最終達(dá)到預(yù)防結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的目的。因此，患者生存期限顯著延長。本研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療組患者2、3年生存率顯著高于全身化療組，與相關(guān)文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[4]。

綜上所述，TACE聯(lián)合區(qū)域灌注化療可有效預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，且可提高患者的總生存率。

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Analysis of the Impact of Colon Cancer Transcatheter Hepatic Arterial Chemoembolization Joint Local Infusion Chemotherapy After SurgerySHANGBin,CAOCheng-hai.(DepartmentTwoofInternalMedicine，HospitalofZichuanDistrictinZiboCity,Zibo255100,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the influence of hepatic transcatheter arterial chemoembolization(TACE) combined with local infusion chemotherapy on the prognosis.MethodsA total of 90 cases of colon cancer with liver metastases in Zibo City Zichuan District Hospital from Jul.2007 to Jul.2010 were randomly divided into systemic chemotherapy group(500 mg fluorouracil +40 mg cisplatin,intravenous) and local chemotherapy combined with TACE group (500 mg fluorouracil +40 mg cisplatin infusion,super liquid iodine 2-3 mL plus hydroxycamptothecin injection 10 mg).The therapeutic effects of the two groups before and after treatment,the changes of immune function,adverse reactions and follow-up were compared.Results①AFP volume and intrahepatic metastasis of local chemotherapy combined TACE group were significantly lower than the systemic chemotherapy group[(56±4) μg/L vs (290±25) μg/L，(22±4) cm3vs (45±9) cm3，P<0.01]; ②CD3+,CD4+,CD4+/CD8+,CD16+CD56+and CD19+levels of local chemotherapy combined TACE group after treatment were significantly higher than before treatment(P<0.05),and were significantly higher than the systemic chemotherapy group[(74±10)% vs (62±4)%，(44±10)% vs (31±7)%,( 2.7±0.6) vs (1.3±0.4)，P<0.01];③the adverse reactions of the two groups had no significant difference (P>0.05);④2,3 years survival rate of the systemic chemotherapy group was significantly lower than local chemotherapy combined TACE group(44.4% vs 66.7%,26.7% vs 51.1%,P<0.05).ConclusionTACE combined local perfusion chemotherapy can effectively prevent colon cancer metastasis to liver,and can improve the overall survival of patients.

Key words:Colon cancer; Transcatheter arterial chemoembolization; Local perfusion chemotherapy; Liver metastasis; Survival rate

收稿日期：2014-12-09修回日期：2015-07-03編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.068

中圖分類號：R735.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3828-03