干擾素α對慢性粒細胞白血病血清疾病相關細胞因子水平的影響

歐陽蓉,曾正蓮

(天門市第一人民醫(yī)院檢驗科，湖北 天門 431700)

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干擾素α對慢性粒細胞白血病血清疾病相關細胞因子水平的影響

歐陽蓉,曾正蓮※

(天門市第一人民醫(yī)院檢驗科，湖北 天門 431700)

摘要：目的探究干擾素α治療慢性粒細胞白血病(CML)患者后相關細胞因子水平的改變情況。方法將2012年5月至2014年5月天門市第一人民醫(yī)院收治的120例CML的患者按照隨機數(shù)字法分為觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組,每組60例?；颊呔o予羥基脲治療,每日20～60 mg/kg,每周2次, 6周為1個療程,觀察Ⅱ組患者在羥基脲治療的基礎上加用重組人干擾素α注射液治療，(3～5)×106U/(m2·d),6周為1個療程。另隨機選取60例正常健康人作為對照組。比較所有研究對象治療前的血清前列腺素E2(PGE2)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、堿性磷酸酶(ALp)以及白細胞介素6(IL-6)等細胞因子水平的差異以及治療2周及6周后觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組上述細胞因子水平的改變情況。結(jié)果治療前觀察組Ⅰ患者血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平分別為(93±26) ng/L、(5.8±1.1) μg/L、(60±18) ng/L、(105±29) U/L、(20.4±6.1) ng/L，觀察Ⅱ組分別為(96±25) ng/L、(5.7±1.2) μg/L、(60±17) ng/L、(106±26) U/L、(20.2±6.0) ng/L，均顯著高于對照組[(51±12) ng/L、(2.7±0.5) μg/L、(33±8) ng/L、(61±13) U/L、(4.8±1.1) ng/L],差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；而觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組患者治療前上述細胞因子水平的比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；觀察Ⅱ組患者治療后PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6均顯著低于觀察Ⅰ組[(52±16) ng/L比(62±20) ng/L，(2.4±0.5) μg/L比(3.9±0.6) μg/L，(33±7) ng/L比(42±9) ng/L，(62±13) U/L比(76±17) U/L，(5.0±1.2) ng/L比(8.7±2.4) ng/L]，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，治療后觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組患者上述細胞因子水平均較治療前顯著下降,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。結(jié)論干擾素α能有效降低CML患者血清疾病的相關細胞因子水平,調(diào)節(jié)CML患者的血清學表現(xiàn)及臨床癥狀,值得在臨床上推廣應用。

關鍵詞：慢性粒細胞白血??；干擾素α；細胞因子水平

慢性粒細胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)是一種發(fā)生在多能造血干細胞而影響血液及骨髓的惡性骨髓增生性腫瘤(獲得性造血干細胞惡性克隆性疾病),主要涉及髓系[1]。它的特點是能產(chǎn)生大量不成熟的白細胞,這些白細胞在骨髓內(nèi)聚集,抑制骨髓的正常造血；并且能通過血液在全身擴散,導致患者出現(xiàn)貧血、感染及器官浸潤等癥狀。血象中外周血粒細胞顯著增多并有不成熟性,病程發(fā)展緩慢,主要表現(xiàn)為脾大[2]。CML的病因目前仍未明確,但認為費城染色體與該病密切相關,90%～95%的患者出現(xiàn)費城染色體。對于CML患者目前較為有效的治療方案是羥基脲聯(lián)合干擾素治療[3]。本研究對比單純羥基脲治療和羥基脲聯(lián)合重組人干擾素α兩種治療方案治療后患者的相關細胞因子水平的改變情況,探討干擾素α對CML血清疾病患者的相關細胞因子水平的影響,以期為臨床上更好地應用干擾素α治療CML更好的理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年5月至2014年5月天門市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科門診收治的CML患者120例,采用數(shù)字表法隨機分為觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組,每組60例。納入標準：①有貧血、脾區(qū)不適、出血及乏力、體質(zhì)量減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)；②常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)常>50×109/L有時可達500×109/L以上,血紅蛋白<110 g/L,正細胞正色素性貧血,血小板高達1000×109/L,血涂片檢查中可見不同成熟階段的粒細胞,以中、晚幼粒細胞階段居多,原料細胞<5%,原粒+早幼粒細胞≤10%,嗜酸及嗜堿粒細胞增多,有少量有核紅細胞出現(xiàn)；③急性期有不明原因的發(fā)熱、脾進一步腫大,出現(xiàn)骨痛、出血以及髓外腫物等浸潤現(xiàn)象,如淋巴結(jié)腫大、皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變；④粒細胞與紅細胞之比增至10∶1～20∶1,粒系各階段均增加,以中、晚幼粒細胞增加為主,嗜酸與嗜堿粒細胞比例明顯高于正常,巨核細胞及血小板亦增多。另選取同期在本院體檢健康的60例體檢者作為對照組。所有參與者均同意參與本研究并簽署知情同意書。觀察Ⅰ組中男32例、女28例，年齡25～55歲，平均(40±6)歲，慢性期31例，急變期29例。觀察Ⅱ組中男35例、女25例，年齡26～55歲，平均(41±6)歲，慢性期27例，急變期33例。對照組中男29例、女31例，年齡25～54歲，平均(40±6)歲。觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組和對照組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義，觀察Ⅰ組與觀察Ⅱ組白血病類型差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2治療方法患者均給予羥基脲(山西遠景康業(yè)制藥有限公司生產(chǎn),批號：20111209)，每日20～60 mg/kg,每周2次,6周為1個療程)口服治療；觀察Ⅱ組患者在羥基脲治療的基礎上加用重組人干擾素α(干擾素α,哈藥集團生物工程有限公司生產(chǎn),批號：S20020079)(3～5)×106U/(m2·d),6周為1個療程)肌內(nèi)注射治療。

1.3評價指標所有研究者均在治療前空腹情況下采血5 mL,離心機離心5 min，3000 r/min,分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒檢測血清中前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinases-2,MMP-2)、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)以及白細胞介素6(interleukins-6,IL-6)的水平；治療2周及6周后所有CML患者均在空腹情況下采血5 mL,再次檢測并比較觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組患者的血清中上述細胞因子水平的變化。

2結(jié)果

治療前觀察組所有患者血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；而觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組患者上述細胞因子水平的比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后觀察Ⅰ組、觀察Ⅱ組患者血清中上述細胞因子水平較治療前顯著下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；觀察Ⅱ組患者治療后血清中的細胞因子水平均顯著低于觀察Ⅰ組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；除MMP-2外其余各指標與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。見表1。

表1　三組研究對象治療前后各細胞因子水平的比較　±s)

對照組：健康體檢者；觀察Ⅰ組：羥基脲治療；觀察Ⅱ組：羥基脲治療加重組人干擾素α注射液治療； PGE2：前列腺素E2；MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶2；bFGF：堿性成纖維細胞生長因子；ALP：堿性磷酸酶；IL-6：白細胞介素6;a與對照組比較，P<0.05;b與觀察Ⅰ組比較，P<0.05

3討論

3.1CML的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)和治療方案CML是一種起源于造血干細胞的獲得性克隆性疾病,骨髓象以髓系增生,外周血白細胞增多及脾臟腫大為主要特征[4]。90%以上的患者骨髓細胞中存在特征性的Ph染色體和BCR-ABL融合基因[5]。其發(fā)生主要與造血干細胞的獲得性克隆以及相對成熟的髓系祖細胞存在有明顯的細胞動力學異常有關[6]。CML的病程進展緩慢,根據(jù)骨髓中白血病細胞的數(shù)量和癥狀的嚴重程度,可將其分為3個期：慢性期、加速期和急變期。其中,大約有90%的患者診斷時為慢性期,每年3%～4%慢性期進展為急變期[7]。因為CML進展比較緩慢,所以很多患者沒有癥狀,尤其在早期的患者,隨著疾病的進展,白血病破壞骨髓正常造血功能,浸潤器官,引起了明顯但非特異的癥狀如下。①貧血：表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等；②反復感染且不易治好：主要由于缺少正常的白細胞,尤其是中性粒細胞；③出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等,由于血小板減少引起；④脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。目前臨床上主要針對CML的發(fā)生機制進行治療,注重慢性期和早期治療,避免疾病轉(zhuǎn)化,通過分子靶向治療及造血干細胞移植并輔助藥物抑制白細胞的升高[7]。在分子靶向藥物出現(xiàn)之前,臨床上在治療CML方面仍然首選干擾素[5]。重組人干擾素α可使CML得到持續(xù)細胞遺傳學緩解而延長生存期[8],但對于干擾素α能否治愈CML,目前研究尚未得到明確證實。

3.2CML患者的血象改變文獻報道,CML患者通過檢測發(fā)現(xiàn)血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平均明顯升高[9]。其中PGE2是一種重要的細胞生長調(diào)節(jié)因子,主要有擴張血管,增加器官血流量,降低血管外周阻力,降低血壓,使支氣管平滑肌舒張,降低通氣阻力的作用,同時又具有免疫抑制和抗炎作用[10]；MMP-2作為一種蛋白水解酶,其具有降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障的作用,在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關鍵性作用[11]；bFGF 能促進中胚層和神經(jīng)外胚層細胞分裂,具有強烈的血管生成作用,并能在體外刺激細胞增殖、遷移,誘導纖溶酶原激活物及膠原酶活性,是與肝素有高親和力的細胞促分裂原[12]；ALP是廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織經(jīng)肝臟向膽外排出的一種酶[13]；IL-6是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子,能使B細胞前體成為產(chǎn)生抗體的細胞,并且和集落刺激因子協(xié)同能促進原始骨髓源細胞的生長和分化,增強自然殺傷細胞的裂解功能[14]。

3.3羥基脲聯(lián)合干擾素-α治療慢性淋巴細胞白血病較單用羥基脲效果佳本研究結(jié)果表明,治療前觀察組所有患者血清中的PGE2、MMP-2、bFGF、ALP以及IL-6水平均顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；而觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組患者治療前上述細胞因子水平的比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后兩組患者上述細胞因子水平較治療前均明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)；觀察Ⅱ組患者治療后血清中的細胞因子水平基本恢復至正常,而觀察Ⅰ組患者治療后血清中的細胞因子水平也明顯降低,但未達正常水平,兩組患者組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，說明單用羥基脲口服治療亦能有效地抑制慢性淋巴細胞白血病的細胞因子水平的升高,但抑制效果不明顯；而羥基脲聯(lián)合干擾素α能明顯抑制慢性淋巴細胞白血病的細胞因子水平的升高。

綜上所述,羥基脲聯(lián)合干擾素α能有效降低CML血清疾病相關細胞因子水平,明顯提高患者的療效,有利于縮短治療療程和降低患者的治療不良反應,可廣泛應用于臨床保守治療。

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The Impact of IFN-α on Cytokines of Chronic Myelocytic LeukemiaOUYANGRong,ZENGZheng-lian.(DepartmentofLaboratory,TianmenFirstPeople′sHospital,Tianmen431700,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the change of related cytokines levels after the patients with chronic myelocytic leukemia (CML) were treated by interferon-α(IFN-α).Methods A total of 120 cases with CML treated in Tianmen First People′s Hospital from May 2012 to May 2014 were divided into observation Ⅰ group and observation Ⅱ group according to random number table method,60 cases in each group.All patients were given hydroxyurea therapy,20-60 mg/kg per day,2 times a week,six weeks as a course,observation Ⅱ group on the basis of oral hydroxyurea therapy was given recombinant human interferon α injection,(3-5)×106U/(m2·d),6 weeks as a course.Another 60 healthy people were randomly chosen as the control group.Cytokine levels in serum such as prostaglandin E2(PGE2),matrix metalloproteinase-2 (MMP-2),basic fibroblast growth factor(bFGF),alkaline phosphatase(ALP) and interleukin-6(IL-6) before the treatment of all the participants and 2 and 6 weeks after treatment of observation Ⅰ group and observation Ⅱ group were compared.ResultsBefore treatment,the serum PGE2,MMP-2,bFGF,ALP and IL-6 levels of observation Ⅰ group were (93±26) ng/L,(5.8±1.1) μg/L,(60±18) ng/L,(105±29) U/L,(20.4±6.1) ng/L,respectively,of observation Ⅱ group were (96±25) ng/L,(5.7±1.2) μg/L,(60±17) ng/L,(106±26) U/L,(20.2±6.0) ng/L,both groups were significantly higher than the control group[(51±12) ng/L,(2.7±0.5) μg/L,(33±8) ng /L,(61±13) U/L,(4.8±1.1) ng/L],the differences were statistically significant(P<0.01).The above indexes between observation Ⅰ group and Ⅱ group before treatment had no statistically significant difference(P>0.05); after treatment serum PGE2,MMP-2,bFGF,ALP and IL-6 of observation Ⅱ group were significantly lower than Ⅰ group[(52±16)ng/L vs (62±20)ng/L,(2.4±0.5)μg/L vs (3.9±0.6)μg/L,(33±7)ng/L vs (42±9)ng/L,(62±13)U/L vs (76±17)U/L，(5.0±1.2)ng/L vs (8.7±2.4) ng/L],the differences were statistically significant(P<0.05).After treatment,the above cytokines levels of the observation groups all decreased than before treatment,with statistically significant difference(all P<0.01).ConclusionIFN-α can decrease the related cytokines levels effectively and adjust the serological manifestations and clinical symptoms of the patients with CML,which is worthy of popularizing in clinic.

Key words:Chronic myelocytic leukemia; Interferon-α; Cytokines levels

收稿日期：2015-05-25修回日期：2015-07-13編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.047

中圖分類號：R733

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3776-03