家族性高膽固醇血癥致病基因PCSK9的研究進(jìn)展

顏　麗，楊蘭生(綜述)，何津春，車團(tuán)結(jié)(審校)

(1.蘭州大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院，b.生命科學(xué)學(xué)院，蘭州730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.病理科，b.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，蘭州730000)

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家族性高膽固醇血癥致病基因PCSK9的研究進(jìn)展

顏麗1a△，楊蘭生2a(綜述)，何津春1a,2b※，車團(tuán)結(jié)1b(審校)

(1.蘭州大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院，b.生命科學(xué)學(xué)院，蘭州730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.病理科，b.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，蘭州730000)

摘要：家族性高膽固醇血癥(FH)是一種常染色體單基因顯性遺傳性疾病，其主要的臨床特征為血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯升高、肌腱或皮膚黃色瘤、早發(fā)冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等。人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(PCSK9)基因是FH的致病基因之一。PCSK9 通過調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體在肝臟降解，從而間接調(diào)節(jié)LDL-C水平。PCSK9基因突變可分為失功能性突變和功能獲得性突變，是目前降脂藥物的研究熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：家族性高膽固醇血癥；人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9；低密度脂蛋白受體；低密度脂蛋白膽固醇

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)純合子發(fā)病率為1/100萬，患者在兒童時期便可發(fā)生心血管疾病，如不治療大多數(shù)在30歲之前去世；雜合子發(fā)病率為1/500，患者癥狀較輕，心血管疾病發(fā)病年齡一般可延遲到40～50歲[1-2]。FH主要的致病基因?yàn)榈兔芏戎鞍资荏w(low density lipoprotein receptor，LDLR)，但仍有20%～35%為其他基因突變導(dǎo)致[3]，如載脂蛋白B100基因、人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(proprotein convertase subtilin/kexin type 9,PCSK9)基因等?，F(xiàn)就PCSK9的生物學(xué)功能、基因結(jié)構(gòu)及PCSK9基因突變與血脂異常及臨床疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1PCSK9的基因結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

PCSK9基因位于人類染色體1p32,約22 kb,其中含有12個外顯子，編碼含692個氨基酸的糖蛋白。該糖蛋白又稱為神經(jīng)凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶1，屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族，是絲氨酸蛋白酶K亞類的獨(dú)特前蛋白轉(zhuǎn)化酶，其結(jié)構(gòu)主要由信號肽、前體肽、催化區(qū)域和富含半胱氨酸組氨酸的C端構(gòu)成[4]，主要表達(dá)于肝臟，其次為小腸、腎臟和腦[5]。PCSK9主要合成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中首先形成一個大小為74 000的前體蛋白，并以一過性可溶性酶原的形式存在，然后在第152位氨基酸殘基處進(jìn)行自身催化裂解，在其N端釋放14 000的前肽，最終形成大小為60 000含540個氨基酸的成熟蛋白，經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)高爾基體進(jìn)行乙?；刃揎椇蠓置诓Υ嬖谘獫{中[6-9]。

LDLR分子的表皮生長因子前體同源域由表皮生長因子樣重復(fù)序列(表皮生長因子A、B、C)構(gòu)成。正常情況下，血漿PCSK9在肝細(xì)胞表面通過富含半胱氨酸、組氨酸的C端與LDLR富含半胱氨酸的表皮生長因子A區(qū)域結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的核內(nèi)體，在核內(nèi)體的酸性環(huán)境中(pH為5～6)，PCSK9與LDLR之間的親和力增強(qiáng)，約為pH 7.0時的50倍，兩者結(jié)合更加牢固[10-13]。然后，PCSK9護(hù)送LDLR到達(dá)溶酶體進(jìn)行降解，通過減少細(xì)胞表面LDLR從而間接調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。PCSK9基因過表達(dá)可增加肝臟對LDLR基因轉(zhuǎn)錄之后的降解作用，調(diào)節(jié)LDLR轉(zhuǎn)錄后水平，使機(jī)體通過LDLR清除膽固醇的作用減弱，導(dǎo)致血漿LDL-C水平升高,從而引起動脈粥樣硬化及心血管疾病[11]。

2PCSK9與血脂代謝異常

PCSK9是FH致病基因之一，當(dāng)PCSK9基因發(fā)生突變時則可導(dǎo)致血脂水平異常，尤其是LDL-C水平。截止2011年2月，英國FH基因突變數(shù)據(jù)庫(http://www.ucl.ac.uk/ldlr/)的數(shù)據(jù)顯示，已發(fā)現(xiàn)的PCSK9突變數(shù)達(dá)163種，其中特殊突變?yōu)?01種。

根據(jù)PCSK9基因突變對LDL-C水平影響不同，PCSK9基因突變可分為失功能性突變和功能獲得性突變(圖1)[14]。

PCSK9：人類枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；圖中所示為PCSK9的4個結(jié)構(gòu)域：信號肽(SP)、前體肽(PRO-DOMAIN)、催化區(qū)域(CATALYTIC DOMAIN)和C端(C-TERMINAL DOMAIN)，↑所指的為功能獲得性突變，↓所指的為失功能性突變

圖1PCSK9常見基因突變

2.1失功能性突變PCSK9基因失功能性突變主要導(dǎo)致PCSK9合成、自身催化裂解、成熟和分泌障礙，使其在血漿中的水平降低，對肝細(xì)胞表面LDLR降解減少，機(jī)體攝取并降解血漿LDL-C的作用增強(qiáng)，最終引起膽固醇降低。常見的失功能性突變有R46L、Y142X、L253F、C679X等。

研究顯示，在細(xì)胞內(nèi)PCSK9的Y142X突變可抑制其合成，L253F突變可抑制其自身催化裂解，而C679X突變則可抑制蛋白的正常折疊，最終結(jié)果為抑制PCSK9從細(xì)胞內(nèi)分泌出來，從而影響PCSK9的功能，使血漿中總膽固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C水平降低[15]。Cohen等[16]研究顯示，C679X和Y142X突變可使LDL-C水平降低28%，冠心病發(fā)病危險降低88%，R46L突變可使LDL-C水平降低15%，冠心病發(fā)病危險降低47%。在之后的報(bào)道中也證實(shí)了R46L突變與LDL-C呈負(fù)相關(guān)，其主要機(jī)制可能是PCSK9與LDLR之間的親和力降低[17-18]。

PCSK9基因突變存在種族差異。研究發(fā)現(xiàn)，在加拿大白種人中，發(fā)生在信號肽的L10Ins突變和前體肽的A53V突變相關(guān)，引起連鎖不平衡，失功能性突變L10InsA53V的基因頻率較高并伴有低LDL-C水平，然而此現(xiàn)象在非裔加拿大人中并不存在[18]。Cohen等[16]的研究顯示，在3363名美國黑人中檢測到無義突變Y142X和C679X，分別占1.8%和0.8%，而在9537例美國白人中分別只有2例和4例檢測到上述突變，同樣，在美國白人中有3.2%檢測到序列突變R46L，而在美國黑人中只有0.6%檢測到該突變。

2.2功能獲得性突變PCSK9功能獲得性突變導(dǎo)致PCSK9對LDLR的降解作用增加，細(xì)胞表面LDLR數(shù)量減少，機(jī)體對LDL的攝取不足，血漿LDL-C水平升高，最終導(dǎo)致高膽固醇血癥，進(jìn)而引發(fā)心血管疾病。常見的功能獲得性突變有D374Y、S127R、D129G、E670G等。

其中，D374Y突變是一種較為嚴(yán)重的突變形式，與野生型相比，D374Y突變可使PCSK9與LDLR之間的親和力升高25倍[19]，從而減少細(xì)胞表面LDLR數(shù)量，使其升高血清膽固醇水平的能力更強(qiáng)，形成粥樣斑塊更廣泛[20]。研究顯示，功能獲得性突變S127R和D129G可使PCSK9自動催化裂解功能以及分泌功能減弱，但與這兩種功能均正常的A168E突變相比，S127R和D129G能更明顯降低LDLR的表達(dá)以及LDL與細(xì)胞結(jié)合能力，因此提示PCSK9介導(dǎo)的LDLR抑制作用可能不需要其催化裂解及分泌，而直接在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用[21]。

Futema等[22]對FH患者LDLR/載脂蛋白B/PCSK9基因進(jìn)行全外顯子測序，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究分析，在檢測出有基因突變的英國患者中，約1.7%為PCSK9基因功能獲得性突變。2007年我國首次報(bào)道，在FH患者中檢測發(fā)現(xiàn)PCSK9基因R306S錯義突變，可能與PCSK9功能增強(qiáng)進(jìn)而導(dǎo)致LDLR 代謝異常并出現(xiàn)心血管系統(tǒng)早發(fā)動脈硬化有關(guān)[23]。在高膽固醇血癥患者PCSK9基因第6外顯子發(fā)現(xiàn)錯義突變D320N、V312F、R319E和框移突變934delGV312S，這些患者均有心血管疾病家族史，可見這幾種突變與TC、LDL-C升高密切相關(guān)，可能引起PCSK9功能增強(qiáng)，導(dǎo)致LDLR代謝異常，血漿膽固醇水平升高[24]。

國內(nèi)研究表明，發(fā)生在PCSK9基因第12號外顯子的E670G突變可引起血清TC、LDL-C水平升高，同時E670G等位基因頻率在中國臺灣白褲瑤族和漢族之間存在種族差異，白褲瑤族人的G等位基因頻率低于漢族人[25-26]。Aung等[27]研究了飲酒后E670G多態(tài)性對血漿TC、LDL-C水平的影響，結(jié)果顯示，飲酒者與非飲酒者相比有較低的TC、LDL-C和載脂蛋白B水平，且飲酒對AA型基因的作用比AG型基因更大，使其TC水平較AG型更低。

3PCSK9與臨床疾病

高膽固醇水平可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[28-31]，PCSK9 失功能性突變可降低黑色素瘤在肝臟的轉(zhuǎn)移[32]，主要是由于這類突變可降低膽固醇水平、抑制腫瘤細(xì)胞的生長以及增強(qiáng)腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

促甲狀腺激素不僅可作用于甲狀腺，還可作用于其他器官，如促甲狀腺激素可上調(diào)肝臟3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達(dá)，參與膽固醇的代謝[33]。Gagnon等[34]也發(fā)現(xiàn)在甲狀腺功能正常的機(jī)體內(nèi)，促甲狀腺激素升高與血漿中PCSK9相關(guān)，兩者呈正相關(guān)，但在甲狀腺癌切除術(shù)聯(lián)合射頻消融治療的患者，給予人工甲狀腺刺激素急性升高促甲狀腺激素后，機(jī)體PCSK9水平并未有明顯改變，促甲狀腺激素是否可上調(diào)PCSK9仍有待進(jìn)一步研究。

阿爾茨海默病，又叫老年性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病，引起這種疾病的一個重要因素是β淀粉樣蛋白肽過度生成和在大腦內(nèi)的累積。PCSK9可能降解β淀粉樣前體蛋白裂解酶1，這種酶是生成β淀粉樣蛋白肽的關(guān)鍵酶，因此PCSK9 可通過這一途徑抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[35]。同時，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)也是神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵誘因之一，PCSK9基因表達(dá)與ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)，ox-LDL 可上調(diào)PCSK9，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[35-36]。PCSK9這種調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的雙重性作用在阿爾茨海默病的發(fā)展中至關(guān)重要。PCSK9 siRNA也可通過Bcl/Bax-caspase9-caspase3途徑抑制ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡[36]。

4PCSK9與臨床降脂藥物治療

動物實(shí)驗(yàn)顯示，小檗堿具有明顯的調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝的作用[37]，可通過固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白2途徑增加PCSK9的表達(dá)[38]，升高血漿PCSK9水平，從而降低LDL-C水平。目前臨床常用的降脂藥物，如伊替米貝、血脂康、匹伐他汀均可使血中PCSK9水平明顯升高，且當(dāng)伊替米貝和匹伐他汀聯(lián)合使用時PCSK9水平升高更顯著，這種升高往往優(yōu)先于血脂的改變，限制了降脂藥物的作用[39]。對此，正在研發(fā)的PCSK9抑制劑單克隆抗體則可能解決這一問題，血脂異?；颊呤褂肞CSK9抑制劑效果可能更好。目前正在研究的PCSK9抑制劑——單克隆抗體Evolocumab是一種IgG2抗體，Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示Evolocumab可以明顯降低LDL-C水平[40-41]。Blom等[42]在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)這一結(jié)論的同時，提示對于接受高劑量他汀類藥物治療的患者，PCSK9抑制劑進(jìn)一步上調(diào)LDLR的能力會降低，并且提示Evolocumab最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背部疼痛等。

5問題與展望

雖然目前人們已進(jìn)行了很多關(guān)于PCSK9的研究，對PCSK9 有了較多的了解，但仍有許多領(lǐng)域未被發(fā)現(xiàn)，需要進(jìn)一步的探究。如PCSK9與多種臨床疾病(如腫瘤、阿爾茨海默病等)相關(guān)，但PCSK9基因突變與PCSK9表達(dá)水平、血脂異常、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡以及其他臨床疾病之間的聯(lián)系還不是很明確，需要進(jìn)一步的研究和證實(shí)。同時，PCSK9參與膽固醇代謝，與LDLR的相互作用的具體機(jī)制還不明確，有待于更深層次的研究。PCSK9是FH的致病基因之一，可通過降解LDLR調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平，是目前高膽固醇血癥治療藥物研究的重要靶點(diǎn)。但是，由于研究時間較短、PCSK9功能復(fù)雜，未能長期觀察PCSK9抑制劑對血漿PCSK9和脂質(zhì)的影響，對其分子機(jī)制也有待進(jìn)一步的研究和探討。

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Research Progress on the Virulence Genes of Familial Hypercholesterolemia:PCSK9YANLi1a,YANGLan-sheng2a,HEJin-chun1a,2b,CHETuan-jie1b.(1a.FirstSchoolofClinicalMedicine,1b.CollegeofLifeScience,LanzhouUniversity,Lanzhou730000,China; 2a.DepartmentofLaboratoryMedicine,2b.Departmentofpathology,theFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Abstract:Familial hypercholesterolemia(FH) is an autosomal monogenic dominant genetic disease,the main clinical features of which are significant plasma low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C) levels increase,tendon or yellow skin tumor,early coronary atherosclerosis and coronary heart disease,etc.Proprotein convertase subtilin/kexin type 9(PCSK9) is one of the virulence genes of FH.PCSK9 regulates the LDL-C degradation in liver,thus indirectly regulates LDL-C level. PCSK9 gene mutation includes function losing mutation and function acquiring mutation,which is currently a hotspot of lipid-lowering drugs research.

Key words:Familial hypercholesterolemia; Proprotein convertase subtilin/kexin type 9; Low-density lipoprotein receptor; Low-density lipoprotein cholesterol

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-06-15編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國家科技攻關(guān)計(jì)劃(2002BA711A08-17)；教育部科技基礎(chǔ)平臺建設(shè)(505015)；甘肅省自然科學(xué)研究基金(1308RJZA218，1302FKDA034)；甘肅省科技廳課題(2011y0217)；甘肅省橫向課題(2012620111000212)；甘肅省戒毒管理局橫向課題(2014-02)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.002

中圖分類號：R589.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3844-04