泌乳素型垂體微腺瘤的治療現(xiàn)狀

李　瑩(綜述)，王　寧(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱150001)

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泌乳素型垂體微腺瘤的治療現(xiàn)狀

李瑩△(綜述)，王寧※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱150001)

摘要：泌乳素型垂體微腺瘤是一種以分泌泌乳素為主要特點(diǎn)的功能性垂體腺瘤病，其是一種垂體常見病。該病不但可引起閉經(jīng)、泌乳、不育等，也可對(duì)患者的心理健康產(chǎn)生影響。目前針對(duì)泌乳素型垂體微腺瘤的常用治療方案包括應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑的藥物治療、經(jīng)蝶手術(shù)治療以及放射治療，該文對(duì)上述治療方案的應(yīng)用現(xiàn)狀展開綜述。

關(guān)鍵詞：泌乳素型垂體微腺瘤；多巴胺受體激動(dòng)劑；手術(shù)；放射治療

垂體腺瘤多起源于垂體前葉，是一種顱內(nèi)良性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的15%，發(fā)病率僅次于腦膜瘤和膠質(zhì)瘤[1-2]。垂體微腺瘤是指腫瘤最大徑<1 cm的垂體腺瘤，其中44%是泌乳素型垂體微腺瘤[3]。

泌乳素型微腺瘤的診斷需依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)診斷，其典型的臨床表現(xiàn)為女性閉經(jīng)、溢乳、不孕不育等，男性為陽(yáng)痿、性功能減退、乳房發(fā)育等；實(shí)驗(yàn)室檢查：血清泌乳素高于正常水平(正常男性<20 μg/L；女性卵泡期<23 μg/L、黃體期5~40 μg/L)，并排除其他藥物、慢性疾病以及生理原因所致的高泌乳素血癥；影像學(xué)檢查：鞍區(qū)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可進(jìn)行定位診斷，必要時(shí)可結(jié)合鞍區(qū)多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，表現(xiàn)為鞍區(qū)存在最大徑<1 cm 的腺瘤。綜上可明確診斷泌乳素型垂體微腺瘤。

泌乳素型垂體微腺瘤的治療目的是使泌乳素的水平恢復(fù)正常，清除或縮小腫瘤體積，保留或恢復(fù)垂體正常功能并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)[4]。現(xiàn)有的治療手段包括藥物、手術(shù)和放射治療?，F(xiàn)對(duì)泌乳素型垂體微腺瘤的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1藥物治療

多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine agonist，DA)是目前治療泌乳素型微腺瘤的首選藥物。大部分患者應(yīng)用DA治療后，泌乳素的水平可迅速恢復(fù)正常，恢復(fù)患者生育功能，抑制泌乳，并縮小腫瘤體積。常用的DA包括溴隱亭、卡麥角林。

1.1DA的作用機(jī)制多巴胺受體存在5種亞型(D1~D5)，根據(jù)各受體亞型與激動(dòng)劑結(jié)合后信息轉(zhuǎn)導(dǎo)及產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不同，又分為D1類和D2類兩種受體。D1類受體包括D1和D5兩個(gè)亞型，此類受體興奮性腺苷酸G蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平升高。D2 類受體包括D2、D3和D4 3個(gè)亞型，其通過(guò)抑制性腺苷酸G蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平。目前認(rèn)為，DA主要通過(guò)與垂體正常細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞膜上的D2受體亞型結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性下降，從而使泌乳素合成和釋放減少，緩解內(nèi)分泌癥狀[5]。

1.2DA的種類及特點(diǎn)

1.2.1溴隱亭是一種短效DA，是D2受體的激動(dòng)劑和D1受體的拮抗劑，其與D2受體結(jié)合的特異性稍差。溴隱亭早在1973年就開始用于臨床治療[6]，推薦初始劑量為0.625~1.250 mg/d，維持劑量為2.5~10.0 mg/d，根據(jù)血清泌乳素水平對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整[3]。溴隱亭常見的不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、頭暈、鼻塞及便秘等[3]。

對(duì)于妊娠患者是否應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行藥物治療這一問題仍存在爭(zhēng)議。Krupp和Monka[7]對(duì)998名胎兒時(shí)期母親應(yīng)用溴隱亭治療的兒童進(jìn)行4個(gè)月至9年的隨訪并認(rèn)為，這部分兒童的生長(zhǎng)發(fā)育并無(wú)異常。目前尚未有關(guān)于溴隱亭對(duì)胎兒發(fā)育有不利影響的報(bào)道，妊娠期患者應(yīng)嚴(yán)密觀察病情變化，對(duì)于無(wú)癥狀者不主張繼續(xù)應(yīng)用藥物治療。一旦停藥后腫瘤進(jìn)展可再次服用溴隱亭以控制病情[8]。

溴隱亭是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療泌乳素型垂體微腺瘤的唯一藥物，其也存在不足之處：①不良反應(yīng)較重，部分患者不能耐受；②藥物半衰期短，每日需要多次服藥，患者依從性差；③治療時(shí)間長(zhǎng)，多數(shù)患者需終生服藥，停藥后腫瘤易出現(xiàn)再次增大、泌乳素水平再次升高等反跳現(xiàn)象；④用藥后腫瘤質(zhì)地變硬韌，增加了手術(shù)難度等。

1.2.2卡麥角林是麥角林的衍生物，長(zhǎng)效DA，D2受體激動(dòng)劑，其能強(qiáng)力、長(zhǎng)效并有選擇性地與D2受體結(jié)合。推薦初始劑量為0.25~0.5 mg/周，維持劑量為0.25~3.0 mg/周。

與溴隱亭相比，卡麥角林具有半衰期長(zhǎng)、血泌乳素水平及腫瘤體積控制率高、可耐受性好、不良反應(yīng)小、停藥后復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)。研究表明，卡麥角林治療泌乳素型垂體微腺瘤更為有效，且不良反應(yīng)更小，患者耐受性好[9]。Meta分析證實(shí)，卡麥角林能更有效地將血清泌乳素的水平降至正常，其相對(duì)危險(xiǎn)度為0.67[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，800例泌乳素型垂體微腺瘤患者在接受卡麥角林治療后正常妊娠，其中10例患者妊娠全程服藥，目前尚未有證據(jù)證明卡麥角林有增加早產(chǎn)或胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)[11]。雖然現(xiàn)在缺少大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，溴隱亭也仍作為妊娠患者首選的治療藥物，但越來(lái)越多的證據(jù)指出，妊娠期患者服用卡麥角林的安全性可能更高。

1.3DA的不良反應(yīng)DA促進(jìn)了多巴胺神經(jīng)的傳遞，刺激延髓的嘔吐中樞以及胃內(nèi)分布的多巴胺能神經(jīng)而產(chǎn)生上消化道癥狀，如食欲減退、惡心、嘔吐等。麥角類衍生物特有的不良反應(yīng)包括周圍水腫以及肺胸膜、后腹膜和心臟瓣膜的纖維化等。雖然DA對(duì)泌乳素型垂體微腺瘤有顯著的治療效果，但長(zhǎng)期應(yīng)用可增加患者患心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)。Zanettini等[12]和Schade等[13]研究認(rèn)為，DA治療帕金森病可增加心臟瓣膜反流的風(fēng)險(xiǎn)。隨后多項(xiàng)關(guān)于DA治療泌乳素型垂體微腺瘤的研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用DA可引起心臟瓣膜增生，增加瓣膜功能失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)，繼而引起輕、中度的二尖瓣、三尖瓣及主動(dòng)脈瓣反流[14-16]。DA引起心臟瓣膜損害的具體機(jī)制目前尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為是DA過(guò)度激動(dòng)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2B受體(5-HT receptor 2B，5-HTR2B)的結(jié)果[17]。5-HTR2B廣泛存在于心臟瓣膜上，是心臟正常發(fā)育所必需的，而異常激動(dòng)5-HTR2B 可導(dǎo)致過(guò)度增生性心瓣膜病[18]。因此，合并心臟瓣膜病的泌乳素型垂體微腺瘤患者應(yīng)慎用DA；長(zhǎng)期服藥者應(yīng)定期行心臟超聲檢查。

2手術(shù)治療

3放射治療

對(duì)于泌乳素型垂體微腺瘤的放射治療，多采用立體定向放射，現(xiàn)國(guó)內(nèi)普遍推薦γ刀治療，其適應(yīng)證包括：①?gòu)?fù)發(fā)或手術(shù)后殘留腫瘤；②高齡或無(wú)法耐受手術(shù)者；③大腺瘤，但視力、視野無(wú)明顯受損者，MRI檢查腫瘤和視交叉之間有3 mm以上的距離；④直徑<1 cm的微腺瘤。γ刀治療泌乳素型垂體微腺瘤的療效是肯定的。Park等[26]研究發(fā)現(xiàn)，12例泌乳素型垂體微腺瘤患者接受治療后，有5例患者的血清泌乳素水平恢復(fù)至正常。Kim等[27]的研究中，13例接受γ刀治療的患者中，有3例血清泌乳素值恢復(fù)正常，8例低于正常值。蘇海波等[25]研究表明，γ刀治療泌乳素型垂體微腺瘤的有效率可達(dá)92.6%。但γ刀治療后導(dǎo)致的永久性垂體功能低下可影響青春期發(fā)育、導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、遲發(fā)性放射性腦壞死以及繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤等[28]。因此γ刀治療一般作為手術(shù)后腫瘤殘留及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的輔助治療手段。

4小結(jié)

隨著顯微器械及神經(jīng)內(nèi)鏡的發(fā)展，泌乳素型垂體微腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)后的緩解率正逐步提高，并發(fā)癥的發(fā)生率正在降低，但手術(shù)治療能否成為一線治療手段，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，對(duì)于泌乳素型垂體微腺瘤的治療仍首選以DA為主的藥物治療，手術(shù)治療則用于DA抵抗或不能耐受藥物的患者及要求手術(shù)的患者，放射治療可作為手術(shù)后腫瘤殘留及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的輔助治療手段。

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Treatments Status of MicroprolactinomasLIYing,WANGNing.(DepartmentofNeurosugery,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Microprolactinomaisafunctionalpituitaryadenomawithprolactinsecretionasitsmainfeature,whichnotonlycausesamenorrhea,lactationandinfertility,butalsoimpactspatients′mentalhealth.Currently,commontreatmentoptionsformicroprolactinomasincludedopaminereceptoragoniststreatment,transsphenoidalsurgeryandradiationtherapy,andhereistomakeareviewoftherelevantliteraturesaboutthecurrenttreatmentsituation.

Keywords:Microprolactinomas;Dopamineagonist;Surgery;Radiotherapy

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-03-25編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.023

中圖分類號(hào)：R736.4； R651.13

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3908-03