家族性腺瘤性息肉病伴發(fā)硬纖維瘤2例并文獻復習

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家族性腺瘤性息肉病伴發(fā)硬纖維瘤2例并文獻復習

黃晉熙，王程虎，原偉偉，陳貝貝，周一※

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院普外科，鄭州 450003)

關(guān)鍵詞：家族性腺瘤性息肉??；硬纖維瘤；大腸息肉基因

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種遺傳性疾病，現(xiàn)階段的主要治療方法是手術(shù)，而硬纖維瘤是FAP患者的一種腸外病變?，F(xiàn)收集鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的2例FAP合并硬纖維瘤患者的臨床資料，結(jié)合有關(guān)文獻探討FAP合并硬纖維瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷以及治療，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

例1，男，李某，31歲，因“大便帶血3個月余”于2009年8月就診?；颊呒韧鶡o腹部手術(shù)史。入院后行纖維腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，全大腸息肉近百枚，直腸肛管處有一巨大潰瘍，活組織檢查提示為腺癌。考慮為“FAP惡變”。追問其家族史，其母因結(jié)腸癌去世。完善術(shù)前準備后行“全大腸切除術(shù)+回腸造瘺術(shù)”。術(shù)中發(fā)現(xiàn)空腸系膜有一巨大腫物，因侵犯腸系膜根部血管，考慮切除后短腸綜合征可能性大，因此未予切除，僅行活組織檢查，提示侵襲性纖維瘤?；颊呤中g(shù)順利，術(shù)后恢復

良好，術(shù)后病理分期：pT4aN0M0。隨訪4年，腹腔硬纖維瘤緩慢生長(圖1)，患者無明顯臨床癥狀，目前給予環(huán)加氧酶2抑制劑治療。術(shù)后建議患者直系家屬行腸鏡檢查，其四姐妹均未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉，但其弟發(fā)現(xiàn)多發(fā)腸息肉(圖2)，但因經(jīng)濟原因當時未予治療。

例2，男，李某，28歲，例1患者的弟弟，因“大便帶血4個月余”于2012年12月入院。患者既往無腹部手術(shù)病史。入院后行結(jié)腸鏡及活組織檢查提示：直腸肛管癌合并多發(fā)性結(jié)腸息肉(鏡下見數(shù)千枚息肉)。CT提示腹腔內(nèi)實性占位，下段直腸腸壁增厚?？紤]FAP合并硬纖維瘤，遂行手術(shù)探查，并行“全大腸切除術(shù)+回腸造瘺術(shù)+腸系膜腫瘤切除術(shù)”治療。術(shù)后病理證實為“FAP(pT4aN0M0)并硬纖維瘤”，見圖3～5?；颊咝g(shù)后恢復良好，給予氟尿嘧啶類方案化療并口服環(huán)加氧酶2抑制劑維持治療，隨訪無臨床癥狀。術(shù)后患者行大腸息肉基因(adenomatous polyposis gene，APC)分析，基因測序顯示患者為外顯子12的1605~1606 TG缺失的移碼突變(圖6)。

圖1　例1家族性腺瘤性息肉　病患者伴硬纖維瘤CT　圖像腹腔硬纖維瘤　侵犯小腸系膜

圖2　家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者家系系譜圖

圖3　例2家族性腺瘤性　息肉病患者伴硬纖維　瘤患者CT圖像提示　腹腔硬纖維瘤侵犯　小腸系膜

圖4　例2家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者，術(shù)中切除的部分肛管直腸及小腸系膜硬纖維瘤大體標本

圖5例2家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者，小腸系膜硬纖維瘤病理切片，可見大量膠原纖維細胞形成，部分可見梭形纖維細胞，其間可見血管增生5a.HE×40; 5b.HE×100

圖6例2家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者APC基因分析6a.例2患者的APC基因分析圖; 6b.野生型對照圖

2討論

2.1流行病學及概述FAP是一種常染色體顯性遺傳性疾病，2009年歐盟國家報道的FAP的發(fā)病率為3/10萬~10/10萬，且年輕男女的患病比例基本相同[1]。FAP的典型過程是患者在20歲左右時發(fā)現(xiàn)結(jié)腸和直腸上出現(xiàn)數(shù)百至數(shù)千個腺瘤，如果診斷和治療不及時幾乎所有的患者都會發(fā)展成結(jié)直腸癌[2]。約50%典型FAP患者會在15歲時發(fā)生結(jié)腸腺瘤，約95%患者在35歲時發(fā)生結(jié)腸腺瘤[3]。

除了結(jié)直腸的腺瘤，胃底、十二指腸、壺腹部及小腸也會發(fā)生腺瘤性病變，其中胃底和小腸的腺瘤發(fā)生癌變的概率較低，但十二指腸與壺腹部的腺瘤發(fā)生癌變的概率為5%，較正常人高出數(shù)百倍[4-7]。

FAP患者一般都會有一些腸外表現(xiàn)，如骨瘤、皮膚疾病、牙齒異常、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚、硬纖維瘤及其他腸外臟器的惡性腫瘤(如甲狀腺、肝臟、膽管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤)[2]。另一種輕表型FAP(attenuated FAP，AFAP)結(jié)腸內(nèi)息肉數(shù)量較少(通常>10個，但<100個)，且腺瘤出現(xiàn)的年齡(平均44歲)及惡變時間(平均56歲)較典型FAP患者晚[8]。

硬纖維瘤是一種罕見的良性腫瘤，其在人群中的發(fā)病率為0.03%，但FAP患者發(fā)生硬纖維瘤的危險系數(shù)是正常人的825倍，發(fā)病率為10%~20%，男女比例為1∶1.4，可發(fā)生于任何年齡段，最常見于20~40歲[9-10]。約81.5%的患者在確診FAP后又發(fā)生硬纖維瘤，僅7%的患者FAP與硬纖維瘤同時發(fā)生[10]。本研究的兩例患者為同一家系，結(jié)直腸內(nèi)均見大量腺瘤，發(fā)病年齡在30歲左右，為典型的FAP患者，其結(jié)腸外表現(xiàn)為同時發(fā)生的腹腔內(nèi)小腸系膜硬纖維瘤?；颊叩哪赣H也是FAP患者，但因去世多年，無法查證是否同時合并硬纖維瘤。同一家族多例患者同時合并FAP與硬纖維瘤，在國內(nèi)外均屬罕見。

2.2病因?qū)WAPC基因是位于第5號常染色體長臂q21內(nèi)的抑癌基因，是含有15個外顯子的編碼區(qū)，編碼的蛋白主要是調(diào)節(jié)細胞的黏附、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄，是Wnt通路的重要分子，在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[11]。目前認為，APC基因的突變導致了FAP的發(fā)生。突變的類型主要是無義突變，其導致了截短蛋白的形成，引起了染色體不穩(wěn)或錯配修復功能缺失，最終導致結(jié)直腸癌的發(fā)生。密集型FAP的APC基因突變多位于中心區(qū)域(1284~1580密碼子間)，又稱突變密集區(qū)[12]，而AFAP的APC基因突變一般位于4、5、9及15號外顯子的3′端[13]。

非FAP患者的硬纖維瘤是因為β聯(lián)蛋白的突變，而FAP患者的硬纖維瘤是APC基因的突變，其突變位點一般位于1309~1580密碼子[14]。FAP患者發(fā)生硬纖維瘤的危險因素包括生育期女性、妊娠、口服避孕藥[15]、手術(shù)史和家族史等。Bertario等[16]發(fā)現(xiàn)，APC基因1444~1578密碼子的突變更易導致硬纖維瘤發(fā)生。本研究兩例患者都為男性，表現(xiàn)為家族聚集性，其基因突變是位于12外顯子1605~1606的移碼突變。

2.3臨床表現(xiàn)與診斷大部分硬纖維瘤發(fā)生于腹部，且多位于腹腔內(nèi)(小腸系膜多見)，但也可以發(fā)生于腹壁(如瘢痕)，約10%的患者可發(fā)生在腹外器官[17-18]。雖然硬纖維瘤在病理學上表現(xiàn)為良性，幾乎不出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，但其呈浸潤性生長，可侵及鄰近臟器。根據(jù)所在部位，硬纖維瘤可無任何臨床表現(xiàn)或表現(xiàn)為疼痛或胃腸道癥狀，特別是發(fā)生在系膜的硬纖維瘤，可引起腸梗阻、輸尿管梗阻、小腸缺血、膿腫形成、甚至小腸穿孔或小腸瘺等[19]。對于腹腔外的硬纖維瘤，可用細針穿刺細胞學診斷，而腹腔內(nèi)的病變可在多普勒超聲或CT引導下細針穿刺診斷。當CT或MRI發(fā)現(xiàn)有FAP家族史或手術(shù)史的患者出現(xiàn)進行性增長的實性腫瘤，排除惡性腫瘤復發(fā)后，應考慮硬纖維瘤。

2.4治療有研究報道，有5%~10%的硬纖維瘤可自發(fā)緩解消失，30%出現(xiàn)緩解與發(fā)展交替，50%診斷后無變化，只有10%會持續(xù)生長并浸潤其他器官[18,20]。因此，只有當硬纖維瘤引起癥狀、對周圍組織有浸潤風險或影響美觀的情況下才需要治療[19]。

由于大部分對于硬纖維瘤的研究都是基于與FAP相關(guān)或散發(fā)病例，因此現(xiàn)階段暫無有效控制硬纖維瘤的方法[21]。對于腹壁或腹外的硬纖維瘤，手術(shù)治療可作為一線方案[18]，術(shù)后可給予輔助放療[22]；而對于腹腔內(nèi)的硬纖維瘤，舒林酸(非甾體類消炎藥)和(或)選擇性雌激素受體抑制劑(如他莫昔芬或托瑞米芬)是一線治療方案[10,21]。對于有臨床癥狀但手術(shù)無法切除或其他治療方法無效但呈浸潤性生長的硬纖維瘤，細胞毒藥物化療藥物，如阿霉素加卡鉑[23]或阿霉素+達卡他嗪[24]也是可以選擇的方案。對于腹腔內(nèi)的硬纖維瘤，因高復發(fā)及死亡風險，手術(shù)并不是一線治療方案，但對于藥物治療失敗且有臨床癥狀的患者手術(shù)仍為可選擇的治療方法之一[25]。

2.5監(jiān)測雖然未對FAP患者行硬纖維瘤監(jiān)測形成共識，但因篩查的普及而導致FAP患者結(jié)直腸癌的病死率降低及硬纖維瘤發(fā)生率升高，進行腹腔CT或MRI掃描還是有必要的，特別是對于突變位點在密碼子1444~1578或有硬纖維瘤家族史的患者[19]。此外，對于存在硬纖維瘤高危因素的高齡患者來說，是否需要手術(shù)治療或采用什么類型的手術(shù)需要慎重考慮[26-27]。

3小結(jié)

對于大部分的FAP患者，硬纖維瘤多發(fā)生在手術(shù)后，同時合并FAP和腹腔硬纖維瘤的較少見，因而國內(nèi)外暫無統(tǒng)一治療意見。本研究例1患者雖未行腹腔硬纖維瘤切除，但至今仍無明顯臨床癥狀，正常生存；例2患者雖行硬纖維瘤切除，術(shù)后也未發(fā)生明顯的并發(fā)癥，但術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥的風險及術(shù)后復發(fā)風險均較高，是否將術(shù)中手術(shù)切除硬纖維瘤視為標準治療方案還有待商榷。

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Familial Adenomatous Polyposis Superimposed Desmoid Tumor:A Report of Two Cases and Review of the LiteraturesHUANGJin-xi,WANGCheng-hu,YUANWei-wei,CHENBei-bei,ZHOUYi.(DepartmentofGeneralSurgery,theCancerHospitalAffiliatedofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

Key words:Familial adenomatous polyposis; Desmoid tumor; Colorectal polyposis gene

收稿日期：2014-12-27修回日期：2015-07-02編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.073

中圖分類號：R735.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3839-03