胱抑素C與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系

白寧

胱抑素C與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系

白寧

目的探討胱抑素C與2型糖尿病大血管病的關(guān)系。方法本實(shí)驗(yàn)收集正常人（NC）32例，單純糖尿病（DM1）24例、糖尿病合并大血管并發(fā)癥（DM2）32例，以及大血管病變（VD）30例，臨床資料共118例。所有受試對象均隔夜空腹10小時(shí)以上，采空腹靜脈血測定血脂，總膽固醇，甘油三脂，LDL，HDL，空腹血糖，糖化血紅蛋白，h-CRP等指標(biāo)，分離血清樣本。用免疫比濁法比較各組患者的血清胱抑素C水平。結(jié)果（1）NC組，DM1組，VD組，DM2組，血清CysC水平依次增加，四組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），四個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．000 1）。（2）NC組，DM1組，VD組，DM2組，血清h-CRP水平依次增加，四組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），四個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．000 1）。（3）患者血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關(guān)。結(jié)論（1）血清CysC水平與2型糖尿病大血管病變之間存在關(guān)聯(lián)。（2）血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關(guān)，提示CysC可能通過炎癥過程參與2型糖尿病大血管病變的形成。

2型糖尿??；CystatinC；大血管病發(fā)癥

2型糖尿病大血管病變是糖尿病患者致殘及致死的主要原因，而動(dòng)脈硬化是其主要病理基礎(chǔ)，所以早期能夠發(fā)現(xiàn)大血管病變的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測亞臨床血管病變的進(jìn)展顯得尤為重要。CystatinC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的成員之一，其可以抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性、影響中性粒細(xì)胞的遷移、以及參與炎癥過程，還在細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與降解的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的作用[1]。因此，血清CysC可能作為增加2型糖尿病大血管病變風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要標(biāo)記，本實(shí)驗(yàn)通過對血清CysC水平的測定，探討血清CysC水平與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院門診2013年9月～2016年6月治療的患者及同期健康體檢者共118例。其中男性54例，女性64例。將其分為正常對照組（NC）：男性20例，女性12例，平均年齡（55.00±8.49）歲；2型糖尿病組（DM1）：按1999年WHO診斷2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)且未發(fā)現(xiàn)合并血管病變，男性14例，女性10例，平均年齡（55.68±8.24）歲；2型糖尿病大血管并發(fā)癥組（DM2）：大血管病變?nèi)脒x者必須符合至少1項(xiàng)以下標(biāo)準(zhǔn)（1）動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖確診的冠心?。ㄈ缧慕g痛、心肌梗死）；（2）多普勒超聲檢查頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度≥112 mm；（3）頭顱CT確診有腦梗死；（4）多普勒超聲檢查下肢動(dòng)脈有廣泛性、不規(guī)則狹窄（管腔＜3 mm）或節(jié)段性閉塞。其中男性21例，女性11例，平均年齡（54.55±12.12）歲；大血管病變組（VD）：符合糖尿病大血管并發(fā)癥組，但不合并糖尿病者，男性17例，女性13例，平均年齡（56.78±8.74）歲。所有研究對象均排除1型糖尿?。ò↙ADA）、有感染或者感染相關(guān)疾病，排除糖尿病急性并發(fā)癥，排除應(yīng)激史（例如外傷手術(shù)、精神刺激），排除惡性腫瘤及明確的微血管病變者，近期使用過大量糖皮質(zhì)激素，甲亢或甲減患者，以及影響CysC的其他疾病。

1.2 方法

分別采集入選對象的性別、年齡等資料。同時(shí)測量身高、體質(zhì)量、腰圍及臀圍，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）、腰臀比（WHR）=腰圍/臀圍。血壓測量應(yīng)用2 mm刻度標(biāo)準(zhǔn)袖帶汞柱式血壓計(jì)。所有受試對象隔夜空腹10小時(shí)以上，采空腹靜脈血測定血脂、總膽固醇、甘油三脂、LDL、HDL、空腹血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，分離血清樣本。血糖、膽固醇、甘油三酯、血清h-CRP水平、血清CysC等生化指標(biāo)均由我院提供的羅氏全自動(dòng)生化儀P800、7170測定。

1.3 觀察指標(biāo)

對比四組患者舒張壓（DBP）、膽固醇（TC）、甘油三酷（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）及腰臀比（WHR）等指標(biāo)，測定并比較四組患者血清CysC水平、h-CRP水平，統(tǒng)計(jì)分析h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，四組間均數(shù)比較采用完全隨機(jī)方差分析，四個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較應(yīng)用SNK-q檢驗(yàn)，參數(shù)間相關(guān)性分析應(yīng)用Pearson相關(guān)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組受試對象各指標(biāo)情況比較

四組受試對象的DBP、TC、TG、HDL、LDL及WHR等指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而四組受試對象的BMI、SBP、HBA1C、FBG比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 四組受試對象血清CysC水平比較

血清CysC的水平按照從高到低分別為DM2（1.36±0.34）mg/L＞VD（1.17±0.25）mg/L＞DM1（0.77±0.19）mg/L＞對照組（0.62±0.17）mg/L，四組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），四個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。見表2。

2.3 四組受試對象h-CRP水平比較

血清h-CRP水平分別為，DM2（2.71±0.67）mg/L＞VD （2.34±0.51）mg/L＞DM1（1.51±0.36）mg/L ＞對照組（1.24±0.34）mg/L。表3為四組間血清h-CRP水平的差異，結(jié)果顯示四個(gè)組h-CRP（mg/L）均有差別。

表1 四組受試對象各指標(biāo)情況（±s）

表1 四組受試對象各指標(biāo)情況（±s）

注：與對照組相比，＊P＜0.05；與DM1相比，▲P＜0.05；DM2，DM1，VD三組間相比，▼P＜0.05與VD相比，ΔP＜0.05

指標(biāo)名稱 N C （3 2例） D M1（2 4例） D M2（3 2例） V D （3 0例）B M I （k g / m2） 2 1 . 7 4 ± 0 . 6 4 2 4 . 0 6 ± 0 . 6 4＊▼ 2 4 . 8 3 ± 0 . 6 1＊▼ 2 2 . 8 6 ± 0 . 6 6＊▼S B P （m m H g ） 1 2 1 . 3 2 ± 3 . 9 6 1 2 4 . 5 8 ± 8 . 6 7＊▼ 1 3 2 . 2 7 ± 6 . 2 6＊▼ 1 2 2 . 2 6 ± 5 . 9 8＊▼D B P （m m H g ） 7 9 . 1 1 ± 5 . 2 5 7 8 . 7 1 ± 4 . 1 4 8 0 . 7 ± 3 . 2 4 7 8 . 7 9 ± 4 . 9 2 T G （m m o l / L ） 1 . 6 4 ± 0 . 4 9 1 . 6 9 ± 0 . 4 1 1 . 9 2 ± 0 . 5 9 1 . 7 1 ± 0 . 3 6 T C （m m o l / L ） 4 . 4 6 ± 0 . 5 4 4 . 5 3 ± 0 . 5 3 4 . 7 7 ± 0 . 9 1 4 . 5 5 ± 0 . 6 2 L D L （m m o l / L ） 2 . 6 8 ± 0 . 8 9 2 . 6 6 ± 0 . 6 2 . 8 9 ± 0 . 7 9 2 . 9 ± 0 . 7 1 H D L （m m o l / L ） 1 . 3 3 ± 0 . 1 9 1 . 3 3 ± 0 . 2 4 1 . 3 2 ± 0 . 1 7 1 . 2 8 ± 0 . 1 9 H b A 1 C （% ） 4 . 8 8 ± 0 . 4 3 8 . 1 3 ± 1 . 3 1 ＊Δ 8 . 3 3 ± 1 . 8 3＊▲Δ 4 . 8 6 ± 0 . 4 1 F B G （m m o l / L ） 4 . 8 9 ± 0 . 3 6 8 . 0 5 ± 1 . 2 2 ＊Δ 8 . 3 5 ± 1 . 4 1＊▲Δ 4 . 8 3 ± 0 . 4 4 W H R 0 . 8 7 ± 0 . 0 6 0 . 8 8 ± 0 . 0 6 0 . 8 7 ± 0 . 0 7 0 . 8 8 ± 0 . 0 5

表2 四組受試對象CysC（mg/L）方差分析表

表3 四組h-CRP（mg/L）方差分析表

2.4 h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關(guān)分析

散點(diǎn)（圖1）是h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關(guān)分析。結(jié)論：按α=0.05水準(zhǔn)，P ＜0.000 1，r=0.413 15，可以認(rèn)為CysC（mg/L）與h-CRP（mg/L）之間有直線相關(guān)關(guān)系，如圖1所示。

圖1 h-CRP與血清CysC的Pearson偏相關(guān)分析

3 討論

2型糖尿病大血管病變的主要原因是動(dòng)脈硬化。近些年來動(dòng)脈硬化與慢性炎癥在2型糖尿病大血管并發(fā)癥中起著很重要的作用。CysC及其片段可能影響粒細(xì)胞的吞噬與趨化功能，參與炎癥過程[2]。因而，血清CysC可能是增加糖尿病大血管病變風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)非常重要的標(biāo)記。

本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明：（1）SBP，BMI，HbA1C，F(xiàn)BG四個(gè)指標(biāo)組間對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往2型糖尿病大血管病變的研究相一致。但在本實(shí)驗(yàn)中TG，TC，LDL，HDL等指標(biāo)對比，差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能與樣本例數(shù)少或人為因素難以控制等因素有關(guān)。（2）血清CysC水平與糖尿病大血管病變之間存在關(guān)聯(lián)。（3）血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關(guān)，提示CysC可能通過炎癥過程參與2型糖尿病大血管病變的形成。同時(shí)本實(shí)驗(yàn)中DM2組的血清CysC 及h-CRP水平均高于VD組，可能由于糖尿病與大血管病變均存在慢性炎癥有關(guān)。

目前有關(guān)血清CysC水平與2型糖尿病及大血管病變相關(guān)機(jī)制考慮可能與以下因素有關(guān)：（1）CysC參與了大血管病變的炎癥過程。T2DM與AS均屬一種慢性炎癥性疾病，CRP是參與炎癥過程中最具標(biāo)志性因子，本研究以h-CRP水平為反應(yīng)炎癥過程的指標(biāo)，證實(shí)了2型糖尿病患者體內(nèi)存在一定的炎癥過程，可能是促進(jìn)其合并大血管病變發(fā)生的重要原因，與既往的研究結(jié)果一致[3]。本研究血清CysC水平與血清h-CRP水平顯著正相關(guān)，提示CysC可能促進(jìn)血管壁炎癥反應(yīng)的發(fā)生，參與炎癥過程可能是高CysC促進(jìn)2型糖尿病患者合并大血管病變重要的機(jī)制之一。（2）CysC參與動(dòng)脈硬化的過程。在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中，炎癥介質(zhì)的釋放刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌組織蛋白酶，使半胱氨酸蛋白酶在動(dòng)脈彈力蛋白損傷處表達(dá)過度。而CysC在體內(nèi)可以強(qiáng)烈地抑制某些半胱氨酸蛋白酶，因此當(dāng)CysC減少時(shí)，組織蛋白酶活性相對增強(qiáng)，造成病理損害。張輝等[4]研究直接證實(shí)了CysC在動(dòng)脈粥樣硬化形成期間減少血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁重構(gòu)。（3）間接反映尿微量白蛋白的致血管內(nèi)皮功能障礙作用。尿微量蛋白不僅代表腎小球的內(nèi)皮功能的受損，也是糖尿病并發(fā)心血管疾病的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。伴微量白蛋白尿的T2DM患者存在廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，增加了動(dòng)脈壁對脂質(zhì)微粒的通透性，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[6]。因此，尿微量白蛋白也是T2DM患者增加動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管病變風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)危險(xiǎn)指標(biāo)。而CysC與尿微量白蛋白之間存在著良好的相關(guān)性，這可能是CysC反映心血管病變及動(dòng)脈粥樣硬化程度的另一原因。（4）細(xì)胞因子TGF-β1。近來研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞彈性蛋白酶活性是由原細(xì)胞的CysC水平?jīng)Q定的[7]。而TGF-β1通過誘導(dǎo)CysC的分泌，能夠阻抑彈性蛋白的降解。因此從側(cè)面進(jìn)一步說明CysC在動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈瘤發(fā)病中的重要作用[8-9]。以上都是CysC可能反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化程度及大血管病變的原因，對于2型糖尿病患者而言其CysC水平是否會(huì)隨著大血管病變的發(fā)生和發(fā)展而逐漸升高、以及兩者間的直接因果聯(lián)系，這還有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)，其具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

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The Relationship Between CystatinC and Macroangiopathy in Type 2 Diabetes Mellitus

BAI Ning Department of Endocrinology, The Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi Jiangsu 214000, China

ObjectiveTo analyze the relationship between the plasma cystatinC and type 2 diabetes with macroangiopathy complications.MethedsThis study was divided into 4 groups: NC was composed of 32 healthy control, DM1was composed of 24 diabetes only, DM2was composed of 32 diabetes with macroangiopathy complications, VD was composed of 30 patients only with macroangiopathy. 118 patients’ blood samples were obtained in the morning after an overnight fast after 10 hours. The blood used to measure total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triglyceride, HbA1C, FBG, C-reactive protein, cystatinC, ect. Plasma cystatin C were determined by particle enhanced turbidimetric immunoassay (PETIA).Results(1)According to the sequence from low to high, the plasma cysctatinC levels were: NC, DM1, VD, DM2(P＜0.05). The differences of the plasma cystatinC were statistically significant between random two groups among cases (P＜0.000 1). (2) According to the sequence from low to high, the h-CRP levels were: NC, DM1, VD, DM2(P＜0.05). The diferences of the h-CRP were statistically signifcant between random two groups among cases (P＜0.000 1). (3) The levels of plasma cystatinC were positively correlated to the h-CRP levels.Conclusion(l) There was a significantly correlativity between plasma cystatinC levels and type 2 diabetes with macroangiopathy complications. (2) A significant positive correlation between Serum cystatinC and h-CRP was found in this study. It is presumed that cystatinC was correlated with type 2 diabetes with macrovascular disease through infammatory reaction.

Type 2 diabetes, CystatinC, Macroangiopathy

R587．23

A

1674-9308（2016）35-0076-04

10．3969/j．issn．1674-9308．2016．35．042

江南大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214000