酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素治療支氣管擴(kuò)張咯血的系統(tǒng)評價(jià)

龍 霞，王芊入，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素治療支氣管擴(kuò)張咯血的系統(tǒng)評價(jià)

龍 霞，王芊入，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

目的系統(tǒng)評價(jià)酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素治療支氣管擴(kuò)張咯血的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed，EMbase，The Cochrane Library（2014年第11期），CNKI，WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫，截至2014年10月，納入酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素對比單用酚妥拉明治療支氣管擴(kuò)張咯血的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），采用RevMan 5.2.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入14個(gè)RCT，Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素對比酚妥拉明能提高顯效率[RR=1.24，95%CI（1.11，1.40），P=0.000 3]和有效率[RR=1.36，95%CI（1.16，1.60），P=0.000 1]，降低無效率[RR=0.31，95%CI（0.22，0.44），P＜0.000 01]，縮短咯血停止或緩解時(shí)間[MD=-2.01，95%CI（-2.32，-1.70），P＜0.000 01]。且未增加胸悶[RR=1.25，95%CI（0.34，4.59），P=0.74]、頭暈[RR=0.25，95%CI（0.03，2.18），P=0.21]的發(fā)生率。結(jié)論酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素較單用酚妥拉明，安全性無明顯差異，但療效更佳。

酚妥拉明；垂體后葉素；支氣管擴(kuò)張；咯血；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析；隨機(jī)對照試驗(yàn)

支氣管擴(kuò)張典型的臨床癥狀包括咳嗽伴膿痰、反復(fù)的呼吸道感染、反復(fù)咯血等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。支氣管擴(kuò)張大咯血是其常見的急危重癥，具有起病急且惡化快的特點(diǎn)[3-4]。如不及時(shí)采取搶救、治療措施，患者可能會發(fā)生低血容量休克乃至窒息，給患者的生命安全帶來嚴(yán)重威脅，因此必須及時(shí)、有效地控制咯血的發(fā)作[5-6]。目前的支氣管擴(kuò)張急診手術(shù)死亡率很高，止血仍以藥物為首選[7-8]。臨床治療藥物首選酚妥拉明，作為一種腎上腺素受體阻滯劑，具有見效快、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，但單純用藥效果不佳[9]。在酚妥拉明的基礎(chǔ)上加用垂體后葉素，兩者通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同止血作用，有利于減輕治療過程中血壓、心率波動帶來的一系列不良反應(yīng)[10]，但目前尚無系統(tǒng)評價(jià)。本研究中采用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評價(jià)了酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素治療支氣管擴(kuò)張咯血的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），文種限中、英文。研究對象均符合《內(nèi)科學(xué)》支氣管擴(kuò)張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)病史、肺部CT、胸部X線攝片等檢查確診為支氣管擴(kuò)張；有咯血癥狀；兩組患者年齡、性別、咯血量等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核、肺部腫瘤或其他出血性疾??；合并腎功能不全、心力衰竭等其他嚴(yán)重的全身性疾??；對試驗(yàn)藥物不耐受的患者。干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予酚妥拉明+垂體后葉素，其余治療與對照組相同，對照組給予酚妥拉明。結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括①顯效率；②有效率；③無效率；④咯血停止或緩解時(shí)間，用藥后5 d內(nèi)咯血停止或未見新鮮咯血為顯效；用藥后咯血量及咯血次數(shù)明顯減少或停止為有效；用藥后咯血量及咯血次數(shù)均未得到明顯改善甚至惡化為無效[11]。安全性指標(biāo)包括⑤胸悶發(fā)生率；⑥頭暈發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed（1978年至 2014年 10月）、EMbase（1966年至2014年10月）、The Cochrane Library（2014年第11期）、CNKI（1979年至 2014年10月）、VIP（1989年至 2014年 10月）和 WanFang Data（1998年至2014年10月）數(shù)據(jù)庫。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為垂體后葉素、酚妥拉明、支氣管擴(kuò)張、咯血等；英文檢索詞為 posterior pituitary hormones，pituitary hormones，posterior，phentolamine，fentolamin，bronchiectases，bronchiectasis，hemoptyse，hemoptysis等。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評分

由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、篩選文獻(xiàn)、提取資料，而后交叉核對結(jié)果。如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系補(bǔ)充。提取內(nèi)容主要包括研究對象的基線信息、樣本量、分組的方法和過程、結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果數(shù)據(jù)信息等。由2名評價(jià)員按照采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0[12]對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.2.3軟件進(jìn)行Meta分析。對結(jié)果測量的度量衡單位相同的數(shù)值變量采用均數(shù)差（MD）、二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR）表示效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（95%CI）。首先，采用 χ2檢驗(yàn)對研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.10。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析；反之，說明研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源并進(jìn)行亞組分析；若無法找到異質(zhì)性來源則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果若存在明顯臨床異質(zhì)性且不宜亞組分析時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得218篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選，最終納入14篇[9，13-26]。納入研究基本特征見表1。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)：隨機(jī)方法除葛[15]按確診時(shí)間隨機(jī)、張展渠[25]為不清楚外，其余均未描述具體方法；分配隱藏均為“不清楚”；盲法中研究者、受試者、結(jié)局測量者均“不清楚”；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(退出/失訪)均“完整”；選擇性報(bào)告研究結(jié)果均“不清楚”；其他偏倚來源均“不清楚”。

表1 納入研究基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

顯效率：共 7項(xiàng)研究[9，15-16，19，23-25]報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明+垂體后葉素組對比酚妥拉明組的顯效率有明顯差異[RR=1.24，95%CI（1.11，1.40），P=0.000 3]，見圖1。

有效率：共 10項(xiàng)研究[13-18，20，23-24，26]報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明+垂體后葉素組對比酚妥拉明組的有效率有明顯差異[RR=1.36，95%CI（1.16，1.60），P=0.000 1]，見圖2。

無效率：共 13項(xiàng)研究[9，13-20，23-26]報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明+垂體后葉素組對比酚妥拉明組的無效率有明顯差異[RR=0.31，95%CI（0.22，0.44），P＜0.000 01]，見圖3。

咯血停止或緩解時(shí)間：共 4項(xiàng)研究[13，18，22-23]報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明+垂體后葉素組對比酚妥拉明組的咯血停止或緩解時(shí)間有明顯差異[MD=-2.01，95%CI（-2.32，-1.70），P＜0.000 01]，見圖4。

胸悶發(fā)生率：共3項(xiàng)研究[14，20，25]報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明+垂體后葉素組VS酚妥拉明組的胸悶發(fā)生率無明顯差異[RR=1.25，95%CI（0.34，4.59），P=0.74]，見圖5。

頭暈發(fā)生率：共2項(xiàng)研究[14，20]報(bào)道。Meta分析結(jié)果顯示，酚妥拉明+垂體后葉素組對比酚妥拉明組的頭暈發(fā)生率無明顯差異[RR=0.25，95%CI（0.03，2.18），P=0.21]，見圖5。

圖1 兩組顯效率比較的Meta分析

圖2 兩組有效率比較的Meta分析

圖3 兩組無效率比較的Meta分析

圖4 兩組咯血停止或緩解時(shí)間比較的Meta分析

圖5 兩組胸悶、頭暈發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

支氣管擴(kuò)張是一種感染性疾病[27]?？┭瞧涑Ｒ姷呐R床癥狀，其發(fā)病機(jī)制可能是感染、免疫及遺傳等相關(guān)因素引起的支氣管炎癥和阻塞，導(dǎo)致管壁肌肉和彈性組織破壞，誘發(fā)管腔變形擴(kuò)張、伴出血，而其通透性增加和支氣管擴(kuò)張可形成動脈瘤，破裂后導(dǎo)致咯血；另外，這也和肺瘀血、支氣管黏膜下層靜脈曲張破裂、凝血功能障礙等因素有關(guān)[28-30]。酚妥拉明為短效 α-受體阻滯劑，是曾被久置、輕置的老藥。近年來，因?yàn)槭荏w學(xué)說研究的進(jìn)展，酚妥拉明再次引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，并在臨床廣泛使用[23-24]。其對周圍小靜脈的平滑肌具有松弛作用，能使周圍血管阻力降低，回心血量減少，可對內(nèi)臟血流灌注予以有效改善；通過對氣管平滑肌的松弛，可降低肺動脈壓，從而促進(jìn)破裂血管的血液凝固，起到止血作用[31]。但由于其強(qiáng)大的舒張血管作用，對于出血量較大的咯血患者，可能會誘發(fā)休克[29]。垂體后葉素通過加壓素直接興奮血管平滑肌，促進(jìn)肺小動脈收縮，減少肺循環(huán)血量，降低肺循環(huán)血壓，從而促進(jìn)血小板凝聚，起到止血作用[32]。但垂體后葉素在治療過程中常引起頭痛、胸悶及胃腸應(yīng)等不良反應(yīng)，應(yīng)限制其在臨床的應(yīng)用[33]。酚妥拉明擴(kuò)張周圍血管與平滑肌的作用拮抗垂體后葉素收縮血管的作用，而垂體后葉素升高體循環(huán)血壓的作用又拮抗酚妥拉明的降壓作用，兩者合用起協(xié)同作用，從不同機(jī)制達(dá)到止血效果，不僅迅速，同時(shí)也減少了頭痛、頭暈、胸悶等不良反應(yīng)的發(fā)生[34]。

本研究研究結(jié)果顯示，酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素較單用酚妥拉明能提高顯效率和有效率，降低無效率；能縮短咯血停止或緩解時(shí)間；且未增加胸悶、頭暈的發(fā)生率。本研究也存在一些局限：納入研究都是國內(nèi)研究，其對研究方法的報(bào)道不詳盡，只有充分實(shí)施分配隱藏和盲法才能使結(jié)果更加真實(shí)可靠[35]；納入文獻(xiàn)中給予垂體后葉素和酚妥拉明的量并不一致，無法做關(guān)于藥物不同劑量的分析。

綜上所述，酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素能提高酚妥拉明的顯效率和有效率、降低無效率、縮短咯血停止或緩解的時(shí)間，并減少頭暈和胸悶的發(fā)生率。但其療效和安全性還需更多、高質(zhì)量、大樣本的試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。建議在以后的研究中，充分實(shí)施隨機(jī)分組，開展多中心、大樣本的RCT。另外，應(yīng)開展不同劑量的酚妥拉明和垂體后葉素治療支氣管擴(kuò)張咯血的療效和安全性的研究，以期對臨床的實(shí)際應(yīng)用和研究提供更準(zhǔn)確的參考。

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Systematic Review of Phentolamine Combined with Pituitrin Versus Phentolamine Alone in The Treatment of Bronchiectasis Hemoptysis

Long Xia,Wang Qianru,Xu Ting
(Department of Pharmacy,West China Hospital of Sichuan University,Chengdu,Sichuan,China 610041)

Objective To systematically review the effectiveness and safety of phentolamine combined with pituitrin versus phentolamine alone in the treatment of bronchiectasis hemoptysis.Methods Databases including PubMed、EMbase,The Cochrane Library(Issue 11, 2014),CNKI,WanFang Data and VIP were electronically searched from inception to October 2014,for the randomized controlled trials (RCT)on phentolamine combined with pituitrin versus phentolamine alone in the treatment of bronchiectasis hemoptysis.Meta-analysis was performed using RevMan 5.2.3 software.Results 14 RCTs were included.The results of meta-analysis indicated that phentolamine combined with pituitrin versus phentolamine alone can significantly increase the efficiency rate [RR=1.24,95%CI（1.11, 1.40）,P=0.000 3]and the effective rate[RR=1.36,95%CI（1.16,1.60）,P=0.000 1],reduce the incidenceof invalid rate [RR=0.31,95%CI（0.22,0.44）,P＜0.000 01],shorten the hemoptysis stopping or remission time[MD=-2.01,95%CI（-2.32, -1.70）,P＜0.000 01];phentolamine combined with pituitrin versus phentolamine alone can not increase the incidence rate of chest tightness[RR=1.25,95%CI（0.34,4.59）,P=0.74]and dizziness[RR=0.25,95%CI（0.03,2.18）,P=0.21].Conclusion Phentolamine combined with pituitrin versus phentolamine alone can significantly increase the rate of efficiency and effectivity,ruduce the incidence of invalid rate,shorten the hemoptysis stopping or remission time,and will not increase the incidence rate of chest tightness and dizziness.

phentolamine;pituitrin;bronchiectasis;hemoptysis;systematic review;meta-analysis;randomized controlled trial

R969.3；R973+.1

A

1006-4931(2015)19-0015-05

2014-10-27)