慢性阻塞性肺疾病夜間癥狀觀察及藥物干預(yù)研究

王永鋒，邢士剛，祝遠(yuǎn)彬，馬 萍

(山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，山東 沂水，276400)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限不完全可逆為特征的慢性炎癥性疾病，氣流受限呈進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)低氧血癥甚至呼吸衰竭。預(yù)計(jì)到2020年COPD 將成為全球第三位的死亡原因［1］。COPD 夜間癥狀主要是指COPD 患者由于氣流受限所致的呼吸系統(tǒng)癥狀及睡眠紊亂［2－3］。有文獻(xiàn)［4］報(bào)道，COPD 夜間癥狀發(fā)生率高達(dá)76%，是COPD 患者發(fā)生慢性呼吸衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起肺動脈高壓，進(jìn)而導(dǎo)致右心功能不全和心律失常，而且是COPD 夜間死亡率高于白天的主要原因之一。多導(dǎo)睡眠儀目前主要應(yīng)用于呼吸睡眠暫?；颊叩臋z測，但對COPD 患者尤其是對COPD 患者夜間癥狀的監(jiān)測鮮有報(bào)道。本研究對COPD 穩(wěn)定期患者予以多道睡眠監(jiān)測并對夜間癥狀予以藥物干預(yù)研究，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，選擇2013年1—12月沂水中心醫(yī)院呼吸科門診及出院隨診的中～重度COPD 穩(wěn)定期患者32例為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn):①中樞性或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者;②既往有支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化等慢性肺疾病病史者;③閉角型青光眼;④嚴(yán)重前列腺增生、惡性腫瘤、慢性心力衰竭、惡性心律失常、肝腎功能衰竭者;⑤存在精神、睡眠障礙者，如抑郁癥、失眠癥者;⑥1 個(gè)月內(nèi)有COPD 急性發(fā)作史或使用過抗生素者;⑦一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行長期氧療或夜間氧療者。其中，男25例，女7例;年齡38～87歲，中位年齡63歲;按GOLD 分級標(biāo) 準(zhǔn)，2 級15例，3 級9例，4 級8例。

血?dú)夥治?在日間清醒及呼吸室內(nèi)空氣條件下，抽取受試者橈動脈血0.5 mL 采用丹麥全自動血?dú)夥治鰞xABL800 進(jìn)行血?dú)夥治觥?/p>

肺功能測定:日間清醒狀態(tài)下常規(guī)檢測通氣功能后吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑(葛蘭素史克集團(tuán)公司，規(guī)格20 mg，100 掀/支)200 μg，采用德國JAEGER肺功能儀測肺功能，反復(fù)3 次，取最高值。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG):監(jiān)測前24 h 禁服鎮(zhèn)靜藥及含酒精、咖啡飲料，以保證患者接近日常狀態(tài)的睡眠質(zhì)量。以睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)(飛利浦偉康A(chǔ)lice 5)監(jiān)測6～8 h，記錄二導(dǎo)腦電圖、二導(dǎo)眼電圖、二導(dǎo)頰肌電圖、聲頻記錄儀監(jiān)測咳嗽及咳痰情況，監(jiān)測心電、血壓、血氧飽和度、脈搏。

藥物干預(yù):獲取受試者基線數(shù)據(jù)后予以噻托溴銨干粉吸入劑(正大天晴制藥，18 μg/泡)18 μg，每天1 次，連續(xù)用藥28 d，每周進(jìn)行電話隨訪。門診復(fù)查血?dú)夥治觥⒎喂δ芗岸鄬?dǎo)睡眠儀監(jiān)測。

觀察藥物干預(yù)前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括血液酸堿度(pH 值)、動脈血氧分壓［p(O2)］、動脈血二氧化碳分壓［p(CO2)］、動脈血氧飽和度(SaO2)、碳酸氫根(HCO3－);記錄干預(yù)前后肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括FEV1%、PEF%、MEF75%、MEF50%、MEF25%;記錄干預(yù)前后睡眠狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)，包括睡眠期間血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比(T90)、非快動眼睡眠(NREM)潛伏期、快動眼睡眠(REM)潛伏期、醒覺次數(shù)、微覺醒次數(shù)、咳嗽/咳痰次數(shù)。

睡眠低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)［6］如下:睡眠中血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比＞5%(T90＞5%);睡眠非低氧指睡眠中血氧飽和度低于90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比＜5%(T90＜5%)。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后夜間癥狀比較

干預(yù)前，28.12%(9/32)的患者出現(xiàn)夜間睡眠低氧;予以噻托溴胺干粉吸入劑干預(yù)后降低到12.53%(4/30)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。COPD 穩(wěn)定期患者普遍存在入眠困難、睡眠質(zhì)量低下，具體表現(xiàn)為入眠潛伏期延遲、覺醒及微覺醒次數(shù)增多、夜間咳嗽/咳痰次數(shù)增多，干預(yù)后癥狀顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 干預(yù)前后夜間癥狀比較()

表1 干預(yù)前后夜間癥狀比較()

與干預(yù)前比較，* P＜0.05。

2.2 干預(yù)前后血?dú)夥治鼋Y(jié)果及肺功能變化

32例患者中2例因不配合中途退出，其余30例與干預(yù)前相比，規(guī)律吸入噻托溴胺干粉吸入劑后，p(CO2)降低，而p(O2)及SaO2升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)，見表2;干預(yù)后肺功能亦有改善，F(xiàn)EV1% 顯著增加(P＜0.05)，見表3。

表2 干預(yù)前后COPD 患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果()

表2 干預(yù)前后COPD 患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果()

與干預(yù)前比較，* P＜0.05，＊＊P＜0.01。

表3 干預(yù)前后COPD 患者肺功能比較()

表3 干預(yù)前后COPD 患者肺功能比較()

與干預(yù)前比較，* P＜0.05。

3 討論

本研究COPD 穩(wěn)定期患者睡眠低氧發(fā)生率為28.12%(9/32)，而以前的研究普遍認(rèn)為在COPD患者中，p(O2)＜55 mmHg 的患者幾乎都會出現(xiàn)睡眠低氧，而在p(O2)＜60 mmHg 的患者中30%～40%出現(xiàn)睡眠低氧，日間p(O2)＜60 mmHg 的患者，25%以上患有睡眠低氧［7］。本研究發(fā)現(xiàn)COPD患者睡眠低氧的發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道一致。根據(jù)COPD 患者病理生理特點(diǎn)，推測COPD 患者發(fā)生睡眠低氧的主要原因可能有:氣道阻塞、肺氣腫、呼吸肌肉功能障礙(主要的輔助呼吸肌肉)、對低氧的通氣反應(yīng)鈍化和通氣血流比例異常等［8－9］。

COPD 患者普遍存在睡眠問題，原因是多方面的，如咳嗽、氣道分泌物多、呼吸困難及夜間低氧等。據(jù)報(bào)道［10］約39%的患者因夜間咳嗽或咳痰而影響入睡或難以深度入眠，如果咳嗽和咳痰同時(shí)存在則53%的患者睡眠影響更為顯著。本研究亦發(fā)現(xiàn)夜間咳嗽、咳痰及缺氧是影響睡眠的重要原因。夜間咳嗽/咳痰影響患者睡眠質(zhì)量，表現(xiàn)為入眠前咳嗽、咳痰次數(shù)增多可致入睡延遲、睡眠效率降低、總睡眠時(shí)間減少，睡眠片段及淺睡眠增多，醒覺(包括微覺醒)次數(shù)增多。

COPD 全球倡議指出，對于中度到極重度的穩(wěn)定期COPD 患者應(yīng)該根據(jù)需要使用1 種或1 種以上的長效支氣管擴(kuò)張劑，并且越來越多的臨床證據(jù)表明應(yīng)該在肺功能還沒有明顯惡化的疾病早期階段即開始給予恰當(dāng)?shù)木S持治療［11－12］。自主經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂在COPD 發(fā)病中起重要作用［13］。COPD 患者存在膽堿能神經(jīng)興奮性增加和M 受體表達(dá)及功能變化是COPD 發(fā)病的主要機(jī)制之一，COPD 患者突出特征是黏膜下腺體和杯狀細(xì)胞明顯增生肥大，分泌旺盛，因此膽堿能神經(jīng)張力增高可能是唯一可逆的因素［14－15］。本研究顯示規(guī)律吸入噻托溴銨干粉吸入劑可顯著改善COPD 患者日間血氧水平、肺功能(P＜0.05)，并且可顯著改善患者的夜間癥狀(P＜0.01)。同時(shí)由于夜間咳嗽、咳痰次數(shù)減少，REM 潛伏期較治療前縮短、睡眠質(zhì)量均有所改善，且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示噻托溴銨對改善COPD 患者夜間癥狀有顯著作用。但本研究由于納入病例較少，尚需對GOLD 不同分級的COPD 患者夜間癥狀發(fā)生率是否存在差異性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

［1］蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(草案)［J］.中華哮喘雜志:電子版，2013，7(1):1681.

［2］Price D，Small M，Milligan G，et al.Impact of night-time symptoms in COPD:a real-world study in five European countries［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8:595.

［3］Hareendran A，Palsgrove A C，Mocarski M，et al.The development of a patient-reported outcome measure for assessing nighttime symptoms of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Health Qual Life Outcomes，2013，11:104.

［4］Agusti A，Hedner J，Marin J M，et al.Night-time symptoms:a forgotten dimension of COPD［J］.Eur Respir Rev，2011，20(121):183.

［5］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2014，6(2):67.

［6］Chung K F，Yeung W F，Ho F Y，et al.Cross-cultural and comparative epidemiology of insomnia:the Diagnostic and Statistical Manual (DSM)，International Classification of Diseases (ICD)and International Classification of Sleep Disorders(ICSD)［J］.Sleep Med，2015，16(4):477.

［7］Lewczuk J，Piszko P.Incidence，pathogenesis and impor-tance of nocturnal hypoxaemia in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Przegl Lek，2006，63(5):268.

［8］杜飛，劉代順，賀剛，等.慢性阻塞性肺疾病患者肺通氣功能程度與夜間低氧發(fā)生的關(guān)系［J］.山東醫(yī)藥，2013，53(17):38.

［9］Scott A S，Baltzan M A，Wolkove N.Examination of pulse oximetry tracings to detect obstructive sleep apnea in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease［J］.Can Respir J，2014，21(3):171.

［10］Budhiraja R，Siddiqi T A，Quan S F.Sleep disorders in chronic obstructive pulmonary disease:etiology，impact，and management［J］.J Clin Sleep Med，2015，11(3):259.

［11］王風(fēng)婷，顏德平.吸入愛全樂對中重度穩(wěn)定期COPD 老年患者的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31(11):2079.

［12］昝海峰，陶紹華，官和立.吸入支氣管擴(kuò)張劑對重度COPD 穩(wěn)定期IC 變化的意義［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2014，40(1):40.

［13］Yasar Z，Erdem F，Talay F.Benefit of Metformin in COPD:An Effect on Autonomic Nervous System［J］.COPD，2014，doi:10.3109/15412555.2014.949003.

［14］Alexandre F，Heraud N，Varray A.Is nocturnal desaturation a trigger for neuronal damage in chronic obstructive pulmonary disease?［J］.Med Hypotheses，2015，84(1):25.

［15］沈?qū)?，姚婉貞，朱紅，等.慢性阻塞性肺疾病患者肺組織膽堿能M 受體及其亞型的變化［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(4):212.